Régulation de la réponse immunitaire T par l'apoptose et hyperactivation de la voie RAS
Influence of RAS hyperactivity on T cells apoptosis during the immune response
par Lanzarotti Nina sous la direction de Rieux-Laucat Frédéric
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Tuesday 21 October 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Apoptose
  • Autoimmunité
  • Leucémie myélomonocytaire chronique

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Mots clés
Activated cells autonomous death, Activation induced cell death, Autoimmunité, Apoptose, Leucémie myélo-monocytaire juvénile chronique, Lymphocytes T, Lymphoprolifération, Myéloprolifération, MAP Kinases, Oncogène RAS
Resumé
L'apoptose lymphocytaire joue un rôle essentiel dans le contrôle de la réponse immunitaire et de la prolifération cellulaire. De nombreuses voies interviennent dans sa régulation, dont certaines dépendantes de l'oncogène RAS. Un défaut d'apoptose lymphocytaire induit l'apparition de maladies auto-immunes et lympho-prolifératives comme l'Autoimmune LymphoProliferative Syndrome (ALPS). L'ALPS fait suite à des anomalies du principal récepteur membranaire de mort FAS, pivot de l'apoptose lymphocytaire. Le RAS-Associated Lymphoproliferative Disease (RALD) est une entité décrite récemment, se rapprochant de l'ALPS par la symptomatologie et la physiopathologie sous-jacente. Cependant, dans le RALD, le défaut d'apoptose lymphocytaire n'est pas lié à des mutations de FAS mais à une hyperactivation de la voie RAS, mettant ainsi en lumière le rôle essentiel de cette voie dans la régulation du processus en question. Dans les Leucémies Myélo-Monocytaires Juvéniles Chroniques (JMML), les mêmes mutations que celles observées dans les RALD sont trouvées, sur les mêmes populations cellulaires. Il existe une hétérogénéité clinique et biologique au sein des JMML, certaines étant indolentes (LS-JMML) et d'autres sévères (S-JMML). A cette hétérogénéité au sein même des JMML s'ajoute celle observée entre JMML et RALD. L'objectif de ce travail a été de comprendre les tenants des différences phénotypiques observées, au travers du scope de l'apoptose des lymphocytes T activés, en comparant les trois entités résultant de mutations activatrices de RAS dans des cellules pluripotentes hématopoïétiques : RALD, LS-JMML et S-JMML. Nous rapportons des conséquences distinctes pour des mutations identiques ou équivalentes, avec différentes voies de l'apoptose touchées, différenciant les phénotypes induits. Ce travail a permis de démontrer que l'hyperactivation de la voie RAS seule n'entraîne pas nécessairement une dérégulation de la réponse immunitaire T. Des événements additionnels aux mutations présentes sont nécessaires au développement des symptômes. Ces événements ont bien des conséquences sur l'apoptose lymphocytaire, au niveau post-traductionnel, qu'ils concernent la voie RAS ou non. Les différences observées entre les trois phénotypes sur le plan expérimental pourraient être une aide au pronostic. De plus, ce travail ouvre la voie à l'identification en détails des facteurs additionnels et voies défaillantes et permettrait ainsi d'obtenir des thérapeutiques spécifiques actuellement inexistantes.