Optimisation de la réponse aux thiopurines par la pharmacogénétique : approches in vitro et cliniques
Thiopurine response optimization using pharmacogenomics : in vitro and clinical approaches
par Chouchana Laurent sous la direction de Loriot Marie-Anne
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Thursday 23 October 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Chimiothérapie
  • Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
  • Pharmacogénétique
  • Résistance aux médicaments
  • Thiopurine S-méthyltransférase
  • Thiopurines
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Mots clés
Thiopurines, Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), Optimisation thérapeutique, Résistance thérapeutique, Pharmacogénomique, PheWAS, Lignées cellulaires lymphoblastoïdes
Resumé
Les thiopurines sont des médicaments cytotoxiques et immunosuppresseurs largement prescrits, notamment dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Ils représentent l'un des meilleurs exemples d'application clinique de la pharmacogénétique avec le dépistage du déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), enzyme clé du métabolisme des thiopurines. La variabilité interindividuelle de la réponse à ces médicaments rend nécessaire leur optimisation thérapeutique. Ce travail de thèse a d'une part, analysé les relations entre activité TPMT et concentrations des métabolites thiopuriniques, et d'autre part, recherché des facteurs associés à la résistance aux thiopurines. A l'aide d'une base de données pharmacogénétiques hospitalière et d'une étude « PheWAS » à partir d'un entrepôt de données cliniques, nous avons analysé la distribution et la corrélation génotype-phénotype pour la TPMT, en lien avec les concentrations des métabolites thiopuriniques. Nous avons observé qu'une activité TPMT très élevée (phénotype « ultra-rapide ») était associée à des paramètres clinico-biologiques reflétant une maladie évolutive et un traitement inefficace dans les MICI. De plus, une étude clinique rétrospective dans les MICI pédiatriques a permis d'identifier des facteurs associés à la lymphopénie observée sous thiopurines. Enfin, à partir d'un modèle in vitro fondé sur des lignées cellulaires lymphoblastoïdes (LCL) sélectionnées, nous avons établi une signature transcriptomique, incluant 32 gènes, prédictive de la résistance aux thiopurines. Une analyse fonctionnelle bioinformatique a abouti à l'identification de voies métaboliques liées à la protéine p53 et au cycle cellulaire, ainsi que des mécanismes moléculaires associés à la résistance aux thiopurines. En conclusion, ce travail de thèse, qui a exploré la variabilité de réponse aux thiopurines et tout particulièrement la résistance à ces médicaments, propose des hypothèses pour l'individualisation et l'optimisation thérapeutique des thiopurines.