Synthèse et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de kinases : identification d'inhibiteurs de kinases parasitaires
Synthesis and biological evaluation of new kinase inhibitors : identification of inhibitors of several parasite protein kinases
par Bendjeddou Lyamin sous la direction de Galons Hervé
Thèse de doctorat en Chimie thérapeutique
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Tuesday 14 October 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • CDK (enzyme)
  • Chimiothérapie
  • Emploi en thérapeutique
  • Imidazopyridines
  • Inhibiteurs des tyrosine kinases
  • Parasitoses
  • Protéines kinases
  • Recherche
  • Thérapie moléculaire ciblée
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Mots clés
Inhibiteur de protéine kinase, Imidazo[1,2-b]pyridazine, Imidazo[4,5-b]pyridine, Kinase cycline-dépendante (CDKs), CDC-like kinase (CLKs), Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase (DYRKs), Parasite unicellulaire, Maladie d'Alzheimer, Trisomie 21
Resumé
La phosphorylation des protéines par les kinases est l'une plus importantes modification post-traductionnelle dans les processus cellulaires tels que la division, la différenciation, la prolifération et l'apoptose. Due à leur rôle clef, un dérèglement des protéines kinases peut entrainer de nombreuses pathologies proliférative telles que le cancer et non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Le travail de thèse s'est construit autour de 2 séries d'inhibiteurs de protéine kinases comportant les noyaux imidazo[1,2-b]pyridazine et imidazo[4,5-b]pyridine. L'objectif est d'inhiber sélectivement les protéines kinases choisies, pour leurs implications dans les pathologies visées au laboratoire. Les imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées pour identifier des inhibiteurs de CLK1 et DYRK1A, cibles potentielles dans la maladie d'Alzheimer. Parmi les imidazo[1,2-b]pyridazines synthétisées, plusieurs molécules se sont révélées particulièrement sélectives de DYRKs et CLKs, avec des IC50 < 100 nM. Une relation structure-activité basée sur la synthèse de 70 molécules, a permis de dégager des éléments structuraux de la sélectivité des molécules. L'évaluation des produits a également été portée sur les kinases de parasites. Il a ainsi été possible d'identifier quelques inhibiteurs actifs sur PfCLK1. La seconde partie de cette thèse avait pour objectif l'optimisation du protocole de synthèse imidazo[4,5-b]pyridines, analogue de la roscovitine. Des dérivés s'étaient révélés capables d'inhiber la formation de kystes, dans un modèle cellulaire de polykystose rénale. Une synthèse en sept étapes a conduit à plusieurs grammes d'imidazo[4,5-b]pyridine 3,5,7 trisubstitués, qui sont ainsi disponibles pour l'évaluation in vivo.