Système VEGF/VEGFR : conception et évaluation de molécules ciblées et régulation potentielle par les métaux
VEGF/VEGFR system : design and evaluation of targeted compounds and possible regulation by transition metals
par Reille-Seroussi Marie sous la direction de Vidal Michel
Thèse de doctorat en Pharmacochimie moléculaire
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Wednesday 24 September 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Antiangiogéniques
  • Effets des métaux
  • Emploi en thérapeutique
  • Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires
  • Néovascularisation
  • Peptides
  • Thérapie moléculaire ciblée

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Mots clés
Angiogenèse, VEGF, VEGFR, Relation Structure-Activité, Hétérocycles, Peptides, Peptidomimétiques, Interaction protéine-protéine, Métaux divalents et VEGFR
Resumé
Dans les thérapies anticancéreuses, les traitements anti-angiogéniques agissant sur l'axe VEGF/VEGFR ont une place importante en clinique. Dans ce contexte, nous avons conçu et évalué l'activité de nouveaux inhibiteurs de l'interaction VEGF/VEGFR. Une première approche a été la conception de molécules antagonistes du VEGFR1. Différents analogues hétérocycliques dérivant d'un composé de type (3-carboxy-2-ureido) thiophène ont été synthétisés. Des réactivités chimiques intéressantes ont été mises en évidence, mais l'activité biochimique de ces molécules ne s'est pas révélée concluante. Une seconde approche reposant sur la conception de peptides ciblant le VEGF a alors été initiée. A partir d'un peptide cyclique connu de 19 résidus ayant une affinité submicromolaire pour le VEGF, de nouveaux peptides et peptidomimétiques ont été développés.L'objectif a été de concevoir des composés de structures chimiques potentiellement plus simples et plus stables en milieu biologique, tout en optimisant l'affinité pour le VEGF. L'interaction de ces peptides avec le VEGF a été étudiée in vitro par ELISA et ITC, ainsi que par cristallographie pour le composé le plus affin. En parallèle, nous avons étudié l'effet du cuivre et d'autres métaux divalents sur l'interaction VEGF/VEGFR1. Au travers d'expériences réalisées au laboratoire ainsi qu'en collaboration, nous avons montré que certains métaux étaient capables non seulement d'inhiber l'interaction VEGF/VEGFR1 mais également d'induire une dimérisation non classique du domaine 2du récepteur. Sachant que les métaux, et en particulier le cuivre, sont connus pour jouer un rôle important dans l'angiogenèse, cette découverte apporte de nouveaux éléments de réponse sur leur mécanisme d'action. Ce travail de thèse s'inscrit donc non seulement dans une démarche de développement de nouveaux composés anti-angiogéniques mais également de compréhension du mécanisme de régulation de l'angiogenèse.