Synthèse totale et évaluation biologique d'un inhibiteur d'origine naturelle de la kinase DYRK1A
Total synthesis and biological evaluation of natural inhibitor of DYRK1A kinase
par Lucas Romain sous la direction de Galons Hervé
Thèse de doctorat en Chimie thérapeutique
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Thursday 06 November 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Alzheimer, Maladie d'
  • DYRK1A (enzyme)
  • Emploi en thérapeutique
  • Inhibiteurs des tyrosine kinases
  • Pharmacogénétique
  • Recherche
  • Scorzonera
  • Synthèse
  • Trisomie 21
Un embargo est demandé par le doctorant jusqu'au 06 November 2019
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Mots clés
Kinase, DYRK1A, Composé naturel, Dihydrostilbène, Trisomie 21, Alzheimer
Resumé
Les travaux de la thèse se sont articulés autour de la synthèse totale d'un composé naturel isolé à partir de la plante Scorzoneraradiata, la RCZ. Lors d'un criblage sur un panel de kinases, dont la kinase DYRK1A, les résultats ont montré la très grande sélectivité de ce composé avec une action d'inhibition sur DYRK1A (IC50 = 220 nM). De nombreuses études disponibles dans la littérature ont établi le lien entre la dérégulation de la protéine DYRK1A avec le syndrome de Down (trisomie 21) et certaines maladies neurodégénératives tel que la maladie d'Alzheimer. En vue de l'obtention de ce composé prometteur présentant un squelette dihydrostilbène porteur d'une fonction cétone et d'un groupement osidique. Trois voies d'approche ont été successivement mises en œuvre. Le groupement cétone est construit par le biais d'une réaction de Sonogashira suivit par une hydratation en présence d'un sel mercurique. La réaction de Wittig permet l'assemblage du squelette stilbène. Lors de la première approche, un isomère de position du composé final avec un pouvoir inhibiteur divisé par dix par rapport à RCZ a été obtenu. L'utilisation de différents groupements protecteurs a permis l'obtention du composé final RCZ en seulement 15 étapes. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives dans le développement d'analogues par des pharmacomodulations en se basant sur les informations fournies par le co-cristal de RCZ avec la protéine DYRK2.