Accès original aux hétérocycles par la catalyse organométallique : développement de nouveaux inhibiteurs de kinases
Original access to heterocycles through organometallic chemistry : development of selective kinases inhibitors
par Mariaule Gaëlle sous la direction de Belmont Philippe
Thèse de doctorat en Chimie organique
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Friday 28 November 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cancer -- Chimiothérapie
  • CDK (enzyme)
  • Chimie organométallique
  • Composés hétérocycliques
  • Inhibiteurs des tyrosine kinases
  • Pauson-Khand, Réaction de
  • Recherche
  • Synthèse
  • Thérapie moléculaire ciblée

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Mots clés
Tétrahydrocyclopenta[c]acridine, Cancer, Inhibiteur, Kinases dépendantes des cyclines, Réaction de Pauson-Khand, Réaction tandem d'addition/cyclisation, Argent, Catalyse, Isochromène, Nucléophiles carbonés, 6-endo-dig
Resumé
Cette thèse est composée de deux parties distinctes ayant comme thématique commune, la synthèse d'hétérocycles via la catalyse organométallique.Nous nous sommes intéressés, dans un premier temps, à une voie de synthèse permettant un accès rapide au squelette tétrahydrocyclopenta[c]acridine. Ces composés polyfonctionnalisés sont obtenus très efficacement en seulement trois étapes dans des conditions particulièrement douces. L'étape clé de cette synthèse est une réaction de Pauson-Khand intramoléculaire catalysée au cobalt. Certains composés issus de la famille des tétrahydrocyclopenta[c]acridines présentent une activité d'inhibition sélective envers les kinases dépendantes des cyclines (CDKs), et plus particulièrement la CDK2. Un composé chef de file est identifié, puis grâce aux données de co-Cristallisation avec CDK2 et de modélisation moléculaire, suivi de l'étude des relations structure-Activité, la conception rationnelle d'une deuxième génération de molécules est rendue possible. Le composé le plus avancé présente une CI50 de 300 nM envers CDK2/cyclin A et un excellent profil de stabilité métabolique.Dans un deuxième temps, nous avons étudié et développé une réaction tandem d'addition/cyclisation catalysée par l'argent, avec des nucléophiles carbonés sur des substrats ortho-Alcynylbenzaldéhydes. La stratégie de synthèse conduit à des dérivés 1H-Isochromènes par création de deux nouvelles liaisons (C-C et C-O). Une étude approfondie de la réaction tandem nous a permis d'obtenir une large gamme de dérivés d'isochromènes en mettant en évidence l'influence de différents substituants, portés par le groupement alcyne ou le substrat, ainsi que l'utilisation de différents nucléophiles carbonés (alcynes, aromatiques, hétéroaromatiques). Les limitations de la réaction tandem ont également pu être identifiées.