Lymphocytes T CD4 et immunité anti-tumorale naturelle : impact de la chimiothérapie, émergence de lymphocytes T CD4 cytotoxiques
CD4 T cells and natural anti-tumoral immunity : chemotherapy impact, emphasis on cytotoxic CD4 T cells
par Peguillet Isabelle sous la direction de Lantz Olivier
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Monday 20 October 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cancer -- Chimiothérapie
  • Lymphocytes T cytotoxiques
  • Résistance aux maladies
  • Sein -- Cancer
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Mots clés
Cancer du sein, Chimiothérapie, ChCD4, LT CD4 effecteurs cytotoxiques
Resumé
Historiquement, les LT CD8 cytotoxiques ont été considérés comme la seule composante cellulaire du système immunitaire nécessaire et suffisante pour l'élimination de cellules infectées par des virus ou transformées, les LT CD4 ne jouant qu'un rôle auxiliaire, dans le développement et le maintien de la réponse immune effectrice, ou modulateur par la fonction suppressive des T-Reg. Aux côtés, de ces fonctions auxiliaires ou suppressive, nombre de données indiquaient que les LT CD4 pouvaient également exercer une activité cytotoxique directe. Nos travaux ont permis par l'analyse chez l'Homme, de l'expression des récepteurs α à l'IL-2 (CD25) et à l'IL-7 (CD127) à la surface des LT CD4 du sang périphérique d'identifier une population singulière de LT CD4 caractérisée par l'absence de ces deux molécules. Ces LT CD4, CD25-CD127-, faiblement représentées chez les sujets sains, entre 0,2-2% des LT CD4 totaux du sang périphérique, étaient fortement augmentées, entre 2-20% dans les infections chroniques VIH et Tuberculose, et notamment dans les cancers incluant les mélanomes uvéaux métastatiques (Mum) et les cancers du sein. Puisque prédominant dans des situations de stimulation chronique, ces LT CD4 ont été définis comme des LT CD4 chroniquement stimulés : chCD4. Dans le sang périphérique de patients atteints de cancer comme chez les sujets sains, la majorité de ces chCD4 arboraient un phénotype mémoire/effecteur (CD45RO+). Cependant, dans les Mum et les cancers du sein la proportion de chCD4 effecteurs (CD45RO+CD27-) était fortement augmentée. Par ailleurs, si la plus part de ces cellules effectrices apparaissaient à un stade de différenciation terminale (CD57+), elles présentaient toutes les mêmes caractéristiques phénotypiques distinctes, définies par l'absence d'expression de la molécule de co-stimulation CD28 coordonnée à l'expression à leur surface de l'intégrine CD11b et du récepteur NK, 2B4. Dans les chCD4 effecteurs, nous avons également mis en évidence la présence spécifique de granules cytoplasmiques concentrant granzyme B et perforine, molécules impliquées dans la cytotoxicité directe de cellules cibles. Cette propriété fonctionnelle a été démontrée par des tests de cytotoxicité redirigée et était restreinte aux chCD4 effecteurs en comparaison aux autres sous-populations effectrices de LT CD4 conventionnels et T-Reg. L'analyse du profile de sécrétion de cytokines, révèle l'absence total de production d'IL-17 et un profile orienté Th1, soulevant la question du lignage de cette population particulière. L'absence d'expression de Ki67, marqueur des cellules en cycle, au sein de cette population de LT CD4 cytotoxiques, parallèlement à leur accumulation, suggérait qu'elles seraient capables de persister à l'état quiescent chez les patients. Par ailleurs, dans les Mum, nous avons mis en évidence que l'augmentation importante du nombre de chCD4 chez les patients, concordait avec la présence d'expansions oligoclonales au sien de cette population, et démontré une corrélation positive entre le pourcentage des cellules effectrices, chCD4 et LT CD8, LT CD8 parmi lesquels nous avons déterminé une fréquence élevée de cellules répondeuses spécifiques d'antigènes tumoraux associés à la tumeur. Nos travaux ont également permis d'évaluer l'impact de la chimiothérapie sur les populations lymphocytaires dans le sang périphérique. Chez les patientes atteintes de cancer du sein, traitées par chimiothérapie néo-adjuvante, c'est-à-dire préopératoire, nous avons constaté une augmentation du nombre de chCD4 chez 17/22 patientes. Nous avons mis en évidence que cette augmentation sous traitement était fortement corrélée au pourcentage de régression tumorale. L'ensemble de ces résultats apporte une nouvelle vision des LT CD4 dans l'immunité tumorale. (...)