Modélisation de la réponse anti-tumorale des lymphocytes T CD4+ à l'aide 1) d'une tumeur transplantée exprimant un antigène de manière inductible et 2) de souris porteuses de tumeurs «spontanées»
Modeling CD4+ T-cell antitumor immune response 1) in a model of transplantable tumors with inducible antigen expression and 2) in a model of "spontaneous tumors"
par Flament Héloïse sous la direction de Scholl Suzy
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Tuesday 14 October 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cellules T auxiliaires
  • Lymphocytes -- Immunologie
  • Souris de laboratoire
Le texte intégral n’est pas librement disponible sur le web
Vous pouvez accéder au texte intégral de la thèse en vous authentifiant à l’aide des identifiants ENT de l’Université, au sein de l’établissement en utilisant un compte invité Wifi ou en demandant un accès extérieur si vous pouvez justifier de votre appartenance à un établissement chargé d’une mission d’enseignement supérieur ou de recherche

Se connecter ou demander un accès au texte intégral

Depuis le 1er janvier 2012, les thèses de doctorat soutenues ou préparées à l’Université Paris Descartes sont déposées au format électronique, sous licence Creative Commons.

Consultation de la thèse sur d’autres sites :

Theses.fr

Description en anglais
Description en français
Mots clés
Immunologie des tumeurs, Lymphocyte T CD4+, Modèle murin de cancer
Resumé
Le rôle des lymphocytes T CD4+ dans la progression des tumeurs et dans l'immunité anti-tumorale est de plus en plus reconnu chez l'homme et chez la souris. Les mécanismes effecteurs de l'immunité T CD4+ contre le cancer ont été étudiés principalement dans des systèmes de tumeurs transplantées. Dans ces modèles, de nombreuses cellules tumorales meurent au moment de l'implantation, ce qui conduit à la libération de l'antigène tumoral (Ag) dans un contexte inflammatoire. Ceci contraste avec la croissance lente et non-destructrice des tumeurs humaines aux stades précoces. Nous avons montré que la présentation de l'Ag retreint par le CMH-II DBY, libéré par des cellules tumorales mortes injectées en sous-cutané, peut persister durant plusieurs semaines dans le ganglion drainant. L'activation précoce d'une réponse immune dirigée contre l'Ag lors de l'injection de lignées tumorales peut gêner l'étude des relations entre les tumeurs et le système immunitaire. Par conséquent, nous avons généré une lignée tumorale dans laquelle l'expression de DBY peut être induite in vivo à distance de l'implantation. Nous avons également utilisé un modèle de tumeurs pulmonaires endogènes se développant dans des souris transgéniques KrasG12D, p53flox et exprimant DBY de manière spécifique. Notre objectif était d'étudier dans ces deux modèles l'histoire naturelle de la réponse des lymphocytes T CD4+ spécifiques de la tumeur. Dans le système de tumeur transplantée «Ag inductible », nous avons montré que DBY est présenté de manière efficace à des cellules naïves T CD4+ spécifiques dans les ganglions drainant la tumeur. Les réponses prolifératives et effectrices sont similaires dans les systèmes où DBY est exprimé de façon inductible in vivo ou constitutive. Le récepteur de co-stimulation ICOS, ainsi que les récepteurs co-inhibiteurs PD-1 et BTLA sont régulés positivement sur les lymphocytes T CD4+ spécifiques en réponse à l'Ag. La production de cytokines en réponse à une restimulation in vitro révèle un profil effecteur mixte TH1 /TH17. Notamment, un petit pourcentage de lymphocytes T co-expriment les marqueurs de cytotoxicité LAMP-1 et granzyme B. Ainsi, lorsqu'un Ag apparaît à distance de l'implantation de la tumeur, il n'est pas ignoré et n'induit pas de tolérance immune. D'autres mécanismes doivent être considérés pour expliquer l'absence de rejet de tumeur efficace malgré l'activation et la migration des cellules effectrices T CD4+ dans les tumeurs. Les travaux réalisés sur le modèle de tumeurs pulmonaires endogènes sont en cours. A ce stade, nous avons observé que, comme dans les tumeurs transplantées, l'Ag est présenté aux LT CD4+ naïfs qui prolifèrent dans le ganglion drainant et ne se différencient pas en cellules T régulatrices, même aux stades très avancés de la maladie. La capacité des tumeurs à induire une réponse T effectrice semble liée à leur stade de développement. Durant la phase tumorale précoce, les LT spécifiques de DBY produisent de l'IFN-γ et du granzyme B. En revanche, des LT spécifiques produisant de l'IL-17 sont retrouvés dans les poumons de souris ayant des tumeurs invasives de stade terminal. Bien que l'IL-17 puisse favoriser la progression des tumeurs, y compris dans les modèles induits par l'oncogène KrasG12D, de nouvelles données suggèrent que les cellules effectrices TH17 possèdent un haut degré de plasticité et peuvent présenter une activité anti-tumorale. Notre modèle pourrait être utile pour tester de nouvelles stratégies de ciblage de l'IL-17 dans l'immunothérapie du cancer.