HIV-1 entry at the foreskin : crosstalk between the HIV-1 infected cells and the inner foreskin mucosa
par Zhou Zhicheng sous la direction de Bomsel Morgane
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Biochimie, Biothérapies, Biologie Moléculaire, Infectiologie

Soutenue le Wednesday 05 March 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cellules de Langerhans
  • Cytokines
  • Kératinocytes
  • Prépuce
  • VIH (virus)
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Mots clés
Virus de l'immunodéficience humaine (VIH), Kératinocytes, Cellules de Langerhans, Synapse virologique, Tslp, RANTEs, MIP-3alpha, Prépuce humain, Entrée muqueuse du VIH, Cytokines
Resumé
Les épithéliums muqueux se présentent comme porte d'entrée majeure du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et jouent un rôle critique dans la transmission sexuelle du virus. Les cellules épithéliales et les cellules dendritiques dans les muqueuses pluristratifiés, sont des cibles initiales pour la transmission virale. Il a été déjà montré, sur les muqueuses génitales chez l'homme, que la circoncision réduit plus de 60% acquisition du virus chez l'homme. Les mécanismes d'entrée du VIH au niveau du tractus génital chez l'homme sont tres mal connus et pratiquement pas étudiés. Nous avons émis l'hypothèse selon laquelle le prépuce, qui est enlevé lors de la circoncision, pourrait être une porte d'entrée majeure du virus. Nous avons d'abord montré que le VIH peut pénétrer effectivement au niveau du prépuce ex vivo, la partie interne du prépuce présente plus permissive que la partie externe. De plus, le virus pénètre uniquement dans le prépuce après formation d'une synapse virologique entre la cellule infectée, présente dans les secrétions génitales et la surface muqueuse du prépuce. La formation de la synapse virologique induit le bourgeonnement massif et polarisé de virions dans la fente synaptique; ceux ci pénètrent dans l'épiderme du prépuce. À l'inverse, l'entrée du VIH sous forme de virus libre dans le prépuce est inefficace. Nous avons ensuite caractérisé la séquence des événements initiaux mis en place lors de l'entrée du VIH dans le prépuce interne. La première cellule cible immune est la cellule de Langerhans (LCs), dont le rôle physiologique est de protéger la muqueuse contre les pathogènes qui l'envahissent. Après la capture du virus les LCs migrent vers le derme pour former des conjugués cellulaires avec les cellules T CD4+ du derme. La dynamique de migration de LCs est régulée par de sécrétion de cytokines et chimiokines (RANTEs et MIP- 3alpha) induites par la pénétration du virus dans le tissu. Nous avons ensuite caractérisé les mécanismes de l'immunité mis en jeu au niveau des kératinocytes de l'épiderme lors de la formation de la synapse virologique et évalué comment ces signaux contribuent à l'entrée efficace du virus dans la muqueuse du prépuce interne chez l'homme, ex vivo. À l'aide d'un modèle cellulaire de muqueuse simplifiée basé sur des kératinocytes primaires humains ex vivo, nous avons montré que les protéines d'enveloppe du VIH , gp120 mais pas gp41, et les molécules d'adhésion (intégrines LFA-1, leurs ligands ICAM-1 and -3) contrôlent la formation de la synapse virologique. La synapse virologique induit au niveau des kératinocytes l'activation de la voie NF- B indépendentmmment de MyD88 après activation du Toll-like-receptor 4 (TLR4) exprimé par les kératinocytes. En recherchant quelle cytokine pouvait être induite par cette signalisation, nous avons montré que la synapse virologique induit la sécrétion par les kératinocytes d'une cytokine produite par les cellules non-hématopoïétiques, la thymic stromal lymphopoietin (TSLP). La TSLP est un chemoattracteur des cellules myéloïdes comme les cellules LCs et peut induire leur maturation. Nous avons ensuite montré que, sur des explants de prépuce humain ex vivo, la synapse virologique induit bien la sécrétion de TSLP, laquelle en premier lieu attire les LCs qui expriment le TSLP-récepteur vers la surface du tissus induisant leur maturation. Les LCs peuvent ensuite migrer dans l'autre sens vers le derme. La sécrétion des cytokines comme RANTEs, MIP-3alpha, qui sont impliquées lors de la pénétration effective du virus dans les tissus n'a pas de rôle dans la signalisation induite par la formation de la synapse virologique proprement dite. Les kératinocytes de l'épiderme du prépuce interne, grâce à leur réponse innée TSLP induite par la synapse virologique ont un rôle déterminant dans l'entrée du VIH dans le prépuce. Ainsi, en réponse de la synapse virologique, les kératinocytes secrètent du TSLP après activation de la voie de NF- B dépendante de MyD88. (...)