Ethanol et épigénétique : conséquences neuroplastiques et fonctionnelles chez la souris
Ethanol and epigenetic : neuroplastic and functional consequences in mice
par Stragier Emilien sous la direction de Lanfumey Laurence
Thèse de doctorat en Neurosciences
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Friday 11 July 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Alcool -- Toxicologie
  • Dégénérescence
  • Hippocampe (anatomie)
  • Neurotoxicologie
  • Récepteur trkB
  • Souris de laboratoire
  • Toxicologie
  • Troubles de la cognition
  • Troubles neurologiques dus à l'alcool
  • Épigénétique

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Mots clés
Prise chronique d'éthanol, Épigénétique, Hippocampe, Neurogenèse, Capacités cognitives, BDNF, TrkB, Plasticité, Souris
Resumé
La consommation chronique et excessive d'éthanol provoque des modifications neurobiologiques adaptatives. Les mécanismes qui les contrôlent sont multiples et certains ont été reliés à des régulations épigénétiques conduisant à des modifications structurelles et fonctionnelles. L'éthanol induit également une neurodégénérescence de l'hippocampe responsable de déficits cognitifs. Parmi l'ensemble des modèles animaux qui sont utilisés pour étudier les effets d'une consommation chronique d'alcool, figurent les souris de la lignée C57BL/6J. Ces souris possèdent une appétence naturelle pour l'éthanol faisant d'elles un modèle de choix pour étudier les conséquences de la consommation chronique d'éthanol. Le but de ce travail de thèse a été d'étudier les relations entre les mécanismes épigénétiques et la modulation de la neuroplasticité de l'hippocampe à la suite d'une consommation chronique d'éthanol chez les souris C57BL/6J, et d'en évaluer les conséquences comportementales. Nous avons montré que la consommation chronique d'éthanol induit, au niveau de l'hippocampe, des modulations épigénétiques globales corrélées à un remodelage chromatinien au sein du gène du BDNF, impliquant à la fois les modifications post-traductionnelles des histones et la méthylation de l'ADN. Ces modifications épigénétiques sont certainement responsables de l'augmentation d'expression protéique du BDNF observée dans l'hippocampe, et plus particulièrement dans le gyrus denté, après 3 semaines de consommation chronique d'éthanol en libre choix. L'accroissement de l'expression du BDNF induit une stimulation des voies de la signalisation intracellulaire dépendantes de l'activation du récepteur TrkB du BDNF, et une augmentation de la neurogenèse du gyrus denté. Les effets de l'antagoniste spécifique du récepteur TrkB, ANA 12, démontrent que l'augmentation de la neurogenèse observée chez les souris C57BL/6J après la prise chronique d'éthanol, est sous le contrôle unique du complexe BDNF/TrkB. L'analyse comportementale des souris C57BL/6J ayant consommé de l'éthanol, montre une détérioration des capacités d'apprentissage et de mémoire sans modification de la plasticité synaptique dans l'hippocampe, suggérant ainsi que d'autres mécanismes sont impliqués dans ces déficits cognitifs. L'ensemble de ces données apporte de nouveaux éléments de compréhension concernant la stimulation de la neurogenèse hippocampique chez les souris C57BL/6J lors d'une consommation chronique en libre choix d'éthanol. Il est probable que cette apparente augmentation de plasticité soit un mécanisme adaptatif et compensatoire à la détérioration des fonctions cognitives induite par une consommation chronique d'alcool.