Étude des déficits de la fonction exécutive dans un modèle animal hyperdopaminergique de la schizophrénie
Study of executive function deficits in a hyperdopaminergic animal model of schizophrenia
par Gorgievski Victor sous la direction de Giros Bruno et de Tzavara Eleni
Thèse de doctorat en Neurosciences
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Monday 25 November 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cortex préfrontal
  • Dopamine
  • Modèles animaux
  • Schizophrénie
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Mots clés
Fonction exécutive, Dopamine, Schizophrénie, DAT-KO, Cortex préfrontal, Attentionnal Set-shifting
Resumé
La schizophrénie est une maladie mentale grave qui se caractérise par un spectre hétérogène de manifestations cliniques. L'utilisation des antipsychotiques depuis la fin des années 1940 pour traiter la maladie ne permet au mieux que d'aider à contrôler certains symptômes et n'arrive pas à enrayer son décours. Ceci est particulièrement vrai pour le traitement des symptômes cognitifs (troubles attentionnels, de mémoire, et surtout troubles de la fonction exécutive) qui sont au cœur de la maladie. L'amélioration des performances cognitives des malades par les différents traitements ne peut être considérée comme un succès et il semble que ce soit un rendez-vous manqué tant les besoins thérapeutiques pour traiter ces symptômes sont essentiels dans la schizophrénie. Dans cette thèse nous avons étudié les déficits de la fonction exécutive dans un modèle hyperdopaminergique, les DAT-KO, qui sont des souris invalidées pour le gène du transporteur de la dopamine (DA). [...]. Nous avons dans un premier temps caractérisé notre modèle animal dans l'Attentional Set-Shifting Test (ASST) qui est un équivalent chez le rongeur du Wisconsin Card Sorting Test (WCST), un test permettant de mesurer chez l'Homme les performances de la fonction exécutive. Nous avons démontré que les DAT-KO présentent des performances déficitaires dans l'ASST, conformément à notre hypothèse. En utilisant des antagonistes spécifiques des récepteurs, D1 (le SCH23390) et D2 (le sulpiride) nous avons démontré que le SCH23390 améliorait les performances des souris DAT-KO dans l'ASST contrairement au sulpiride. Ce résultat nous a permis de suggérer que l'hyperdopaminergie, responsable de l'altération de la fonction exécutive des DAT-KO, aurait pour conséquence la sur-activation des récepteurs D1. Nous avons par la suite cherché à voir si l'on peut établir un lien direct entre hyperdopaminergie dans le mPFC qui est reconnu pour être la région traitant le set-shifting et le déficit comportemental. Nous avons modifié la transmission DAergique de deux façons complémentaires, soit par une induction pharmacologique avec un inhibiteur du DAT, le GBR12935, soir par une induction par optogénétique chez les souris DATcre/ChR2 exprimant la Channel Rhodopsin dans les neurones DAergiques. Avec ces deux modèles, nous avons pu montrer que l'action de la DA sur l'altération de la fonction exécutive passait par une sur-activation de la neurotransmission D1 et non D2. Néanmoins, la modulation de l'activité des neurones du PFC par la DA n'est pas uniforme. Elle module les fonctions du PFC en faisant appel à des neurones ayant un rôle spécialisé. Nous avons donc voulu essayer d'établir les mécanismes pouvant être mis en jeu pendant le set-shifting et ainsi essayer d'identifier le substrat neuronal pouvant être impliqué dans la fonction exécutive. A l'aide de deux marqueurs de l'activité neuronale, c-fos et P-ERK, nous avons pu établir que l'activité des neurones du cortex prélimbique (PrL) augmentait pendant une tâche de set-shifting. Nous avons aussi corrélé la modulation par les antipsychotiques du niveau de performance des DAT-KO dans le set-shifting avec le niveau d'activité du PrL et nous avons pu identifier le profil d'activation des deux principales populations neuronales du PFC, les neurones pyramidaux glutamatergiques et les interneurones GABAergiques. Nous avons pu relier ce profil d'activation avec la modulation comportementale des DAT-KO par les antipsychotiques mais aussi par d'autres ligands pharmacologiques actuellement à l'étude comme complément ou traitement alternatif aux antipsychotiques, le LY3979268, un agoniste mGluR2/3 et le CDPPB, un potentiateur mGluR5. L'ensemble de ces résultats nous a permis de mieux comprendre les effets de l'hyperdopaminergie sur le set-shifting mais aussi de pouvoir commencer à identifier le support neuronal de la modulation dopaminergique de la fonction exécutive.