Plasticity based strategies for the treatment of depression
Plasticité et dépression : nouvelles cibles thérapeutiques
par Apazoglou Kalliopi sous la direction de Giros Bruno et de Tzavara Eleni
Thèse de doctorat en Neurosciences
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Friday 06 January 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Dépression
  • Dépression nerveuse -- Thérapeutique
  • Neurotransmetteurs -- Récepteurs
  • Plasticité neuronale
  • prévention et contrôle
  • Récepteurs du glutamate

Depuis le 1er janvier 2012, les thèses de doctorat soutenues ou préparées à l’Université Paris Descartes sont déposées au format électronique, sous licence Creative Commons.

Consultation de la thèse sur d’autres sites :

TEL (Version intégrale de la thèse (pdf))
Theses.fr (Version intégrale de la thèse (pdf))

Description en anglais
Description en français
Mots clés
Dépression,Action antidépresseur,Plasticité,AMPA R,Cascade ERK,Elk1
Resumé
La dépression majeure constitue aujourd'hui une maladie dévastatrice qui affecte jusqu'a 20% de la population mondiale et qui est classifiée comme une des causes principales des années de vie en handicap. Depuis les années '50 et avec la serendipité des composés antidépresseurs, la physiopathologie et le traitement actuel de la dépression sont dominés par l'hypothèse monoaminergique. Malgré leur utilisation répandue encore aujourd'hui, les antidépresseurs qui ciblent le système monoaminergique sont inefficaces chez une proportion significative des patients et présentent un délai du début d'action prolongé. Dans l'optique d'approfondir l'action antidépressive, nombreuses études récentes ont démontré différents mécanismes à travers les quels ces composés restaurent la plasticité neuronale et la neurotransmission, qui sont trouvées perturbées dans les troubles de l'humeur et dans des modèles animaux de la dépression. La transmission glutamatergique, notamment le récepteur AMPA (AMPA R), et des cascades intracellulaires de signalisation ont été impliqués dans la physiopathologie de la dépression et l'action antidépressive. Au cours de cette étude, des potentiateurs AMPA R (modulateurs positives allostériques) ont montré des effets antidépresseurs dans un modèle chronique de dépression et des résultats préliminaires suggèrent un délai du début d'action précoce de ces composés. La voie de signalisation d'ERK/MAPK a été aussi étudiée, comme un intégrateur des modifications de la plasticité synaptique qui constitue le lien entre les signaux extracellulaires et la régulation de l'expression génique. On a utilisé une nouvelle classe d'inhibiteurs de la voie de signalisation d'ERK. La construction de ces molécules est basée sur la propriété particulière d'ERK à s'attacher à ses cibles à travers des domaines de liaison spécifiques. Une batterie de tests comportementaux, aigus et chroniques, ont apporté une somme de données convaincants sur l'action antidépressive de l'inhibition sélective du complexe de signalisation ERK/Elk1. L'ensemble des résultats de cette étude apportent de nouveaux éléments sur la physiopathologie de la dépression et révèlent des pistes thérapeutiques prometteuses.