Etude structurale et fonctionnelle du sous-complexe Fap7-Rps14 impliqué dans la biogenèse du ribosome
Structural and functional studies of the sub-complex Fap7-Rps14 in ribosome biogenesis
par Loc'h Jérôme sous la direction de Leulliot Nicolas
Thèse de doctorat en Biochimie structurale
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Thursday 10 October 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Adenylate kinase
  • ARN ribosomiques
  • Ribosomes
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Mots clés
Ribosome, Biochimie structurale, Adénylate kinase, Fap7, Rps14, ARNr
Resumé
Plus de 200 facteurs pré-ribosomiques sont impliqués dans la maturation des ribosomes. La majorité de ces facteurs sont essentiels à la survie cellulaire, mais la fonction précise de la plupart d'entre eux demeure inconnue. Une des dernières étapes de maturation de la petite sous-unité du ribosome est le clivage du pré-ARNr 20S en ARNr 18S mature. Ce clivage est réalisé par l'endonucléase Nob1 et nécessite également la présence de la NTPase Fap7 ainsi que d'une pléthore d'autres facteurs pré-ribosomiques. La fonction de Fap7 est particulièrement intrigante, car l'homologue humain hCINAP possède une activité adénylate kinase, activité enzymatique qui n'est généralement pas liée à la biogenèse des particules ribonucléoprotéiques. En outre, la fonction de Fap7 est intimement liée à son interaction avec la protéine ribosomique Rps14. La partie C-terminale de Rps14 est essentielle pour le clivage au niveau du site D et est située à proximité de l'extrémité 3' de l'ARNr 18S dans le ribosome mature. La suppression de cette protéine provoque le syndrome 5q qui est phénotypiquement proche de l'anémie de Diamond-Blackfan. Ces deux protéines interviennent également au niveau d'une voie de régulation de p53 qui est dérégulée dans de nombreux cancers. La combinaison d'études structurales par cristallographie aux rayons X, d'études enzymatiques sur des protéines recombinantes ainsi que des tests de maturation in vitro réalisés sur des pré-ribosomes purifiés, nous a permis de mieux appréhender la fonction de Fap7 au sein de la sous-unité pré-40S du ribosome. Nous avons également montré que l'interaction Fap7-Rps14 est impliquée dans un changement conformationnel majeur au cœur des pré-ribosomes et que cette réorganisation est nécessaire afin d'exposer le site D pour le clivage par l'endonucléase Nob1.