Modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant
Pharmacokinetics and pharmacodynamic modelling of epinephrine and norepinephrine in children
par Oualha Mehdi sous la direction de Treluyer Jean-Marc
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Monday 25 November 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Norépinéphrine
  • Pharmacocinétique
  • Pharmacodynamie
  • Réanimation en pédiatrie
  • Épinéphrine

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Mots clés
Pharmacocinétique, Pharmacodynamie, Modélisation, Approche de population, Adrénaline, Noradrénaline, Enfant, Réanimation, Variabilité inter individuelle, Simulations
Resumé
Les effets des catécholamines en réanimation sont peu prédictibles. La variabilité interindividuelle des observations est d'origine multifactorielle dont des facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, dépendant de caractéristiques constitutionnelles et acquises de chaque individu. Les posologies de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant sont extrapolées des données adultes. Pourtant l'âge est une source de grande variabilité liée au développement. Un modèle pharmaco- statistique de l'adrénaline et de la noradrénaline a été établi chez l'enfant en insuffisance circulatoire aigüe. Il a permis d'identifier des facteurs de variabilité entre les individus ainsi que de proposer des schémas de prescription des deux molécules en fonction de l'effet souhaité et des caractéristiques de l'enfant. La pharmacocinétique de l'adrénaline chez 39 enfants en prévention du syndrome de bas débit cardiaque postopératoire suivait un modèle monocompartimental. La clairance augmentait avec le poids selon le principe de l'allométrie. Les augmentations résultantes de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle moyenne suivaient un modèle d'effet direct Emax. Elles étaient influencées par l'âge et la gravité des patients. Les augmentations de glycémie et lactatémie suivaient un modèle d'effet indirect. Pour la noradrénaline, chez 38 enfants atteints d'hypotension artérielle systémique, la pharmacocinétique était mono-compartimentale. La clairance était influencée par le poids (allométrie). L'augmentation induite de la pression artérielle moyenne suivait un modèle direct Emax. Elle était fonction de l'âge et de la gravité des patients. Les posologies de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant devraient tenir compte du poids, de l'âge et de la gravité du patient : plus jeune est l'enfant et plus grave est son état, plus la posologie doit être élevée pour satisfaire les objectifs hémodynamiques.