Etude de la signalisation au cours de la rétraction du caillot : application à l'étude des anomalies de l'hémostase primaire dans le syndrome de Lowe
Analysis of signaling during clot retraction : application to the diagnosis of a defect of primary hemostasis in patients with Lowe syndrome
par Egot Marion sous la direction de Bachelot-Loza Christilla
Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Tuesday 19 November 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Complexe glycoprotéique IIb-IIIa de la membrane plaquettaire
  • Hémostase
  • Plaquettes sanguines
  • Rétraction du caillot
  • Syndrome de Lowe
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Mots clés
Plaquettes, Hémostase, Signalisation « outside-in », Intégrine αIIbβ3, Rétraction du caillot, MLC, Petites protéines G, Syndrome de Lowe, OCRL
Resumé
L'hémostase primaire est un processus permettant la formation d'un clou plaquettaire qui sera stabilisé par un réseau de fibrine. Ce caillot est également consolidé grâce à des phases tardives de l'hémostase primaire résultant des fonctions plaquettaires ; il s'agit principalement de la rétraction qui diminue la taille du caillot afin de le stabiliser. Cette phase est déclenchée par une signalisation « outside-in », consécutive à l'activation de l'intégrine αIIbβ3 et à l'agrégation plaquettaire, et est dépendante d'une réorganisation du cytosquelette. Le premier objectif de ce travail a été d'étudier la signalisation impliquée dans la rétraction, et en particulier l'implication des protéines ROCK, MLCK, Rac-1 et de l'actine dans l'activité de la chaine légère de la myosine (MLC) . MLC est en effet une protéine clé de la réorganisation du cytosquelette. Nous avons mis en évidence une phosphorylation biphasique de MLC dont le deuxième pic, corrélé à la rétraction, est dépendant de Rac1 et de la polymérisation de l'actine. Cette étude a été appliquée à une pathologie, le syndrome de Lowe. Il s'agit d'une maladie génétique rare, également appelée OCRL (Oculo cérébro rénal de Lowe) en référence aux organes majoritairement touchés. Suite à l'observation d'événements hémorragiques per et postopératoires suggérant une instabilité du caillot et l'observation dans une étude précédente d'un temps d'occlusion allongé au PFA100®, nous avons mis en place une étude sur 15 patients et 15 témoins pour lesquels nous avons étudié les différentes phases de l'hémostase primaire. Outre une anomalie et un retard de maturation des mégacaryocytes, nous avons mis en évidence pour la première fois chez ces patients un défaut de la voie « outside-in » responsable d'une anomalie de l'étalement plaquettaire et de la rétraction du caillot. Ce défaut de rétraction, dû à un défaut d'activation de MLC, pourrait être en partie responsable des événements hémorragiques observés chez ces patients.