Rôle des protéines chaperonnes, UNC93B1 et la chaine invariante, dans la signalisation des TLR7 et 9 dans les cellules B
Role of the chaperone molecules, UNC93B1 and invariant chain, in TLR7 and 9 signaling in B cells
par Tohmé Mira sous la direction de Manoury Bénédicte
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Friday 08 November 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Anticorps
  • Lymphocytes B
  • Microtubules
  • Récepteurs de type Toll
  • Système immunitaire
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Mots clés
Lymphocytes B, TLR7, Chaine invariante
Resumé
La connaissance du système immunitaire est une étape clé dans la compréhension et la prévention des infections bactériennes, virales, des maladies auto-immunes et du cancer. Les lymphocytes B (LB) sont spécialisés dans la fonction de présentation de l'antigène et sont responsables de la production d'anticorps de haute affinité qui permettent l'élimination des agents infectieux. Après l'engagement du récepteur des cellules B (BCR), les LB polarisent rapidement leur centre organisateur des microtubules (MTOC) et les molécules du CMH de classe II vers l'interface BCR-Antigen (Ag), ce qui déclenche la libération de protéases lysosomales permettant l'extraction de l'Ag immobilisé à la surface des macrophages ou cellules dendritiques, un processus essentiel pour les LB à acquérir leur fonction de présentation antigénique. Toutefois, la signalisation par le BCR n'est pas le seul facteur déterminant dans l'activation des cellules B périphériques. La reconnaissance des motifs moléculaires de virus et bactéries par les Toll Like Receptors (TLRs) est importante dans la perte de tolérance des cellules B. Les TLR sont divisés en deux familles: les TLR1, 2, 4, 5, 6 et 11, qui détectent la présence de protéines et lipides bactériens et sont exprimés à la membrane plasmique, et les TLR3, 7-8 et 9, localisés dans les endosomes et qui détectent la présence d'ARN simple brin, ou double brin et ADN non méthylé respectivement. Compte tenu de leur localisation endosomale, les TLR3, 7, 8 et 9 sont des acteurs clés dans la discrimination entre le soi non-infectieux et le non-soi infectieux. Dans les cellules dendritiques, les TLR7 et 9 sont retenus dans le réticulum endoplasmique avec une molécule chaperonne, UNC93B1. Suite à leur stimulation, ils migrent vers les compartiments lysosomaux où ils subissent un clivage protéolytique par l'AEP, une asparagine endopeptidase, pour être fonctionnels. D'autre part, il a été récemment montré que les molécules MHC de classe II intracellulaires sont capables de promouvoir l'activation complète des TLR3, 4 et 9 via une interaction directe avec la tyrosine kinase Btk dans les macrophages et les cellules dendritiques. Notre travail a porté sur l'identification de nouvelles molécules régulant la signalisation des TLR7 et 9 dans les cellules B. Nos résultats, jusqu'à présent, montrent que la signalisation du TLR7 mais pas celle du TLR9 semble être régulée par la molécule chaperone associée au CMHII, la chaîne invariante ou Ii. En effet, dans les cellules B, au repos et après stimulation, le TLR7 réside dans les lysosomes avec la chaîne invariante. Après stimulation, la chaîne invariante interagit spécifiquement avec TLR7 et sa molécule adaptatrice MyD88 favorisant la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires telles que L'IL-6 et le TNF-α. Étonnamment, en absence de Ii ou lorsque l'expression de Ii est diminuée suite à une infection virale, TLR7, mais pas TLR9, relocalise dans le réticulum endoplasmique (RE) conduisant ainsi à une exacerbation des fonctions innées du TLR7 telles que la production des cytokines, mais pas les fonctions adaptatives du TLR7 telles que la présentation croisée associée aux molécules de classe I. Ces résultats suggèrent un nouveau rôle pour la chaîne invariante en agissant comme un régulateur négatif de la signalisation du TLR7.