Characterization of T follicular helper cells and mechanisms of anti-HLA donor specific antibody generation after transplantation
Caractérisation des lymphocytes T follicular helper et des mécanismes de production des anticorps anti-HLA spécifiques du donneur après transplantation
par Kevin LOUIS sous la direction de Carmen MOCANU LEFAUCHEUR et de Diana METES
Thèse de doctorat en Biothérapies et biotechnologies
ED 561 Hématologie, oncogenèse et biothérapies

Soutenue le lundi 19 octobre 2020 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Allogreffes
  • Anticorps anti-HLA
  • Immunité acquise
  • immunologie
  • Lymphocytes B
  • Lymphocytes T
  • Rejet du greffon
  • transplantation
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Mots clés
Rejet médié par anticorps, DSA, Allo-immunité
Resumé
Le conflit immunitaire lié au développement d'anticorps anti-HLA spécifiques du donneur (DSA) représente la principale limitation à la survie prolongée des organes transplantés. Le progrès passe donc par une meilleure compréhension des mécanismes qui sous tendent le développement de DSA et le rejet médié par anticorps (ABMR) qui est la première cause de perte de greffon. Alors que les études portant sur les mécanismes de l'ABMR se sont focalisées sur la caractérisation du rôle délétère des DSA, la composante cellulaire allo réactive a été moins étudiée. L'hypothèse développée dans ce travail est que la composante lymphocytaire T et son interaction avec les lymphocytes B ont un rôle fondamental dans la physiopathologie de l'ABMR. L'analyse concomitante et multiparamétrique des lymphocytes T et B sanguins a permis d'identifier des réponses lymphocytaires T follicular helper circulantes (cTFH) et B activées hautement coordonnées sur le plan phénotypique, transcriptionnel et fonctionnel chez les patients atteints d'ABMR. Il est mis en évidence l'acquisition d'un phénotype prolifératif, la surexpression de molécules de costimulation et la production accrue d'IL-21 par les lymphocytes cTFH. De plus, l'IL-21 induit l'accumulation de lymphocytes B mémoires activés surexprimant le facteur de transcription Tbet, qui correspondent à des précurseurs plasmocytaires producteurs de DSA. L'accumulation concomitante dans le sang des lymphocytes cTFH et B mémoires activés reflétait des formes plus sévères d'ABMR charactérisées par: la présence de DSA inflammatoires de type IgG3, des lésions vasculaires plus sévères du greffon rénal et une évolution clinique défavorable. Au total, ce travail met en évidence de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaires qui coordonnent la réponse immunitaire lymphocytaire TFH et B, et qui sous-tendent la génération de DSA et le processus d'ABMR. Ce travail apporte donc un rationnel pour le monitoring immunologique et le ciblage thérapeutique de l'interaction TFH-B au cours de l'ABMR.