Vers la synthèse totale de la Thapsigargine inhibiteur de l'enzyme SERCA
Toward the total synthesis of thapsigargin, an inhibitor of SERCA enzyme
par Tap Aurélien sous la direction de Ardisson Janick
Thèse de doctorat en Chimie organique
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Monday 16 December 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Pauson-Khand, Réaction de
  • Prostate -- Cancer
  • Sarcoplasmic Reticulum Calcium-Transporting ATPases
  • synthèse chimique
  • Thapsigargine
  • Thérapeutique

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Mots clés
Thapsigargine, Inhibiteur, SERCA, Prostate, Modèle, Hydroazulène, Pauson-Khand allène-yne, Synthèse asymétrique, Alcynylation, Propargylation, Dihydroxylation, Allénol-yne
Resumé
La thapsigargine (Tg) est une lactone sesquiterpène polyoxygénée appartenant à la famille des guaianolides, isolée de Thapsia (Apiacae), une plante poussant communément dans le basin méditerranéen. Son intérêt dans le traitement du cancer de la prostate est basé sur son potentiel inhibiteur de l'enzyme endo/sarcoplasmique calcium ATPase (SERCA). Ce phénomène conduit à une augmentation de la concentration du calcium dans le lumen du réticulum endoplasmique et engendre une apoptose cellulaire. Dans un premier temps, un modèle 8-desoxy-bicyclo[5.3.0]decadiénone, de structure proche du squelette de la Tg, a été synthétisé par le biais d'une réaction clé de Pauson-Khand allène-yne catalysée par un complexe de rhodium. L'approche directe développée est robuste avec de hautes sélectivités et rendements. Cette voie a ensuite été appliquée à la synthèse du produit naturel. A partir d'un époxyde optiquement enrichi, la partie Sud de la Tg (le motif lactonique) est tout d'abord mise en place. Les centres C6 et C8 sont ensuite construits respectivement par alcynylation/réduction asymétrique et par propargylation énantiosélective. Cette première approche a permis d'isoler un produit énantiopure possédant les centres chiraux C6, C7 et C8 ainsi que du motif lactonique en dix-sept étapes. Une seconde voie a été initiée permettant la mise en place plus rapide de la partie Sud de la molécule incluant les centres asymétriques C6, C7, C8 et C11 par le biais d'une réaction de dihydroxylation. Cette seconde voie a permis d'isoler un produit racémique possédant les centres chiraux C6, C7, C8 et C11 ainsi que du motif lactonique en dix étapes. Parallèlement, une étude méthodologique a été menée sur la réaction de Pauson-Khand allénol-yne intramoléculaire. Treize composés bicycliques ont été synthétisés en série acétal et NTs.