Sensibilisation de cellules tumorales au cyclophosphamide par transfert de gène : de l'in vitro à l'in vivo
Sensitization of tumor cells to cyclophosphamide by gene transfer : from in vitro to in vivo
par Touati Walid sous la direction de De Waziers Isabelle
Thèse de doctorat en Toxicologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Wednesday 27 November 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cancer
  • Cyclophosphamide
  • Cytochrome P450
  • Gènes-suicide transgéniques
  • Thérapie génique
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Mots clés
Cancer, Gène suicide, Cyclophosphamide, Transfert de gène, Thérapie génique, Cytochrome P450
Resumé
Les thérapies anticancéreuses ont connu ces dernières années un développement important ayant pour conséquence une amélioration dans la qualité de vie des patients. Cependant la survenue de résistances et la part significative de cancer sans traitement efficace nous oblige à envisager le développement de nouvelles stratégies anticancéreuses. Nous avons développé une nouvelle technique basée sur le principe du gène suicide en utilisant le gène du cytochrome P450 2B6 associé au cyclophosphamide (CPA). Cette technique qui consiste au transfert d'un gène métabolisant une prodrogue anticancéreuse dans la tumeur permet une sensibilisation des tumeurs à cette prodrogue. Le premier objectif de ce travail a consisté à améliorer le métabolisme de la prodrogue en construisant un gène muté du CYP2B6 en fusion avec la réductase, partenaire indispensable du CYP. Dans un deuxième temps nous avons transféré le gène CYP2B6TM-RED dans des cellules tumorales qui sont devenues sensibles au CPA entrainant une éradication des tumeurs. Ces résultats ont été confirmés in vivo sur des modèles de souris immunocompétentes. Nous avons, en plus de l'effet cytotoxique, mis en évidence un important effet bystander et le développement d'une immunité antitumorale spécifique. Ceci nous laisse penser que cette méthode peut permettre de protéger contre les récidives et les métastases. Les bons résultats obtenus dans le développement de cette nouvelle stratégie anticancéreuse, nous laissent espérer d'un futur passage en clinique. Pour cela de nouveaux modèles animaux devront être mis au point pour optimiser le transfert du transgène dans les tumeurs.