Modifications de la structure des télomères des cellules cancéreuses par le cis-platine
Changes in the structure of telomeres cells cancer with cis-platin
par Saker Lina sous la direction de Bombard Sophie
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Monday 25 November 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cellules cancéreuses
  • Cisplatine
  • Protéine-2 de liaison aux répétitions télomériques
  • Thérapeutique
  • Télomère
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Mots clés
Télomères, Cis-platine, TRF2, Cellules cancéreuses, Fixation de cis-platine, Platination des télomères, Cellules A2780
Resumé
Les télomères sont des structures nucléoprotéiques localisées aux extrémités des chromosomes. Ils jouent un rôle important dans le maintien de l'information génétique, la stabilité et la protection des extrémités chromosomiques. Les télomères sont composés de séquences d'ADN répétées riches en guanines (TTAGGG) et des protéines télomériques qui les protègent. Parmi celles-ci, TRF1 et TRF2 se fixent directement sur le double brin. Toute modification de la structure des télomères (composition en protéines télomériques, raccourcissement de leur longueur, dommages) peut entrainer la mort des cellules cancéreuses. Ainsi les télomères sont considérés comme des cibles thérapeutiques. Etant riches en guanines adjacentes, les télomères sont donc des cibles potentielles du cis-platine, agent pharmacologique utilisé dans le traitement d'un certain nombre de tumeurs. Nous avons analysé, sur deux lignées de cancer d'ovaire A2780 sensibles et résistantes au cis- platine, les modifications éventuelles de la structure de leurs télomères après traitement par le cis-platine et quantifié le cis-platine fixé au niveau des télomères afin de déterminer s'il pourrait être l'origine de ces perturbations. Suite au traitement par le cis-platine, une délocalisation de TRF2 des télomères (maximum 55%) a été mise en évidence dans les deux lignées, accompagnée de dommages au niveau des télomères (2-3 dommages/cellule) mais elle est cependant insuffisante pour induire leur raccourcissement. Ensuite, la quantification par ICP-MS du cis-platine fixé au niveau de l'ADN télomérique purifié montre que le cis-platine se fixe bien au niveau des télomères. Cependant cette quantité fixée est 5 fois moins importante que celle trouvée au niveau de l'ADN génomique et 12 fois moins importante que celle attendue d'après les études in vitro, suggérant que les guanines de l'ADN télomérique sont moins accessibles que celles de l'ADN génomique. D'autre part, la quantité de cis-platine fixé par base est trop faible pour expliquer le déplacement de TRF2. Ces résultats suggèrent que la fixation du cis-platine au niveau des télomères ne peut donc pas être le mécanisme majoritaire responsable du déplacement de TRF2 des télomères et de la mort des cellules. Ce travail ouvre ainsi la voie à la conception de nouveaux complexes anti-tumoraux de platine qui cibleraient plus spécifiquement les télomères des cellules cancéreuses afin de les déstructurer plus efficacement.