| Resumé |
La variabilité structurelle et fonctionnelle du système HLA (human leukocyte antigen) constitue la base moléculaire permettant l'élaboration de réponses immunitaires adaptatives efficaces. Cette diversité permet à une cellule de présenter aux effecteurs immunitaires un répertoire antigénique étendu, et garantit une activité lymphocytaire de type T diversifiée. Tout évènement entraînant une dysfonction de cette variabilité peut être à la base de processus pathologiques, altérant les capacités de présentation antigénique et la réactivité des effecteurs lymphocytaires de type T. Il est bien connu que les configurations germinales des génotypes HLA peuvent influencer le risque de développement de certaines maladies autoimmunes, ou modifier la réponse anti-tumorale ; il est donc aussi envisageable que des anomalies somatiques puissent réduire cette diversité, pouvant ainsi être à la base de mécanismes d'échappement immunologique. L'objectif de ce travail est d'analyser le rôle de la dysfonction moléculaire du complexe majeur d'histocompatibilité ainsi que son impact sur la fonctionnalité du répertoire lymphocytaire T dans un contexte d'hémopathies, en suggérant un rôle central de ce mécanisme dans l'évolution clonale des pathologies bénignes et malignes. A partir d'une approche multiomique, nous avons caractérisé le paysage moléculaire des structures engagées dans la présentation antigénique et dans l'activation de l'immunité adaptative au sein de multiples cohortes de patients, ayant comme diagnostic une insuffisance médullaire ou une hémopathie maligne. Nous nous sommes aussi intéressés aux patients allogreffés de cellules souches hématopoïétiques pour des pathologies myéloïdes, chez lesquels nous avons étudié les profils de reconstitution du répertoire lymphocytaire T et les mécanismes d'échappement HLA-médiés. Pour une analyse moléculaire précise des aberrations génomiques dans la région HLA, nous avons développé une plateforme bio-informatique capable de détecter des mutations punctiformes, des insertions, des délétions et des altérations du nombre de copies dans ces gènes hyperpolymorphes, à partir de données de séquençage à haut débit ciblé ou du génome entier. Enfin, en nous focalisant sur les insuffisances médullaires comme paradigme des désordres hématologiques immuno-médiés, nous avons étudié les structures immunogénétiques à la base de la susceptibilité auto-immune et de la dysfonction lymphocytaire T. Nos résultats illustrent comment la dysfonction germinale ou somatique de la diversité HLA peut constituer un mécanisme physiopathologique essentiel à la genèse du dysfonctionnement de l'immunité adaptative, de l'échappement immunitaire, et de la prédisposition à l'auto-immunité. L'une des perspectives cliniques de ce travail est la révision des stratégies immuno-modulatrices dans les désordres hématologiques. |