Les régulations épigénétiques au niveau de la signalisation BDNF-TRKB dans la physiopathologie et traitement des troubles anxio-dépressifs
Epigenetic regulation of BDNF-TRKB signaling in the pathophysiology and treatment of mood disorders
par Boulle Fabien sous la direction de Lanfumey Laurence et de Steinbusch Harry
Thèse de doctorat en Neurosciences
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Friday 29 November 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 ) , Universiteit Maastricht

Sujets
  • Dépression nerveuse -- Thérapeutique
  • Facteur neurotrophique dérivé du cerveau
  • Récepteur trkB
  • Épigénétique
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Mots clés
Épigénétique, Troubles de l'humeur, BDNF, Plasticité, Antidépresseurs
Resumé
Les troubles de l'humeur font partie des problèmes de santé majeurs dans le monde, du fait de leur forte incidence et récurrence dans la population générale, de la nuisance pour la qualité de vie des patients ainsi que la répercussion majeure sur les systèmes de santé. A ce jour, l'étiologie ainsi que les mécanismes biologiques sous-jacents les troubles de l'humeur sous encore très mal connus. Un nombre grandissant de preuves suggère qu'une interaction complexe entre les gènes et l'environnement serait a l'origine de la mise en place et évolution des épisodes dépressifs majeurs - un des troubles de l'humeur les plus répandus. Par conséquent, des régulations épigénétiques complexes, qui consistent en des mécanismes clefs par lesquels l'environnement induit des changements persistant sur l'expression des gènes (sans modifier le code génétique), joueraient un rôle prépondérant dans la pathophysiologie de la dépression. De manière plus spécifique, la répression épigénétique du gène codant pour le brain-derived neurotrophic factor (BDNF) - un facteur de croissance impliqué dans la plasticité neuronale et développement du système nerveux central - serait un mécanisme clef dans la mise en place de la dépression et autres troubles de l'humeur. Dans ce contexte, les travaux de recherche présentés dans cette thèse visent à explorer le rôle des régulations épigénétiques au niveau de la signalisation BDNF/TrkB dans la physiopathologie et traitement des troubles de l'humeur. Les résultats montrent que les régulations épigénétiques au niveau de la signalisation BDNF/TrkB sont fortement impliquées dans la mise en place et maintenance de la plasticité neuronale. De plus, les variations environnementales, particulièrement au cours du développement, sont capables d'induire une reprogrammation épigénétique stable et persistante au niveau du complexe BDNF/TrkB ainsi qu'une altération de la neuroplasticité, conduisant à une augmentation de la vulnérabilité au stress et troubles de l'humeur. De manière intéressante, la signalisation du récepteur TrkB est nécessaire pour les effets neurobiologiques et comportementaux des antidépresseurs. De ce fait, une approche pharmocologique ciblée sur le complexe BDNF/TrkB et ses régulations épigénétiques sous-jacentes apparaît comme stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement des troubles de l'humeur tel que la dépression.