Recherche de mutations pathogéniques par analyses d'exomes de larges échantillons de patients : application à la tuberculose
Investigation of pathogenic mutations by whole exome sequencing analyses of large cohorts of patients : application to tuberculosis
par Gaspard KERNER sous la direction de Laurent ABEL
Thèse de doctorat en Médecine. Epidémiologie génétique
ED 393 École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale

Soutenue le vendredi 10 janvier 2020 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Étude d'association pangénomique
  • Exome
  • Maladies génétiques congénitales
  • Pénétrance
  • Tuberculose

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Mots clés
Digénique, Pénétrance incomplète, Cas-seulement, Susceptibilité mendélienne aux infections mycobactériennes (MSMD)
Resumé
Le cadre général de mon projet se situe dans la recherche de gènes contribuant à la prédisposition ou à la résistance à la tuberculose en se servant des exomes non seulement de patients tuberculeux mais aussi de ceux de patients MSMD. Il s'agit en particulier de comprendre pourquoi, lorsque des individus sont infectés par M. tuberculosis, certains (~10%) vont développer la maladie clinique (qui peut être plus ou moins sévère) alors que d'autres (~90%) ne présentent aucune symptomatologie (infection latente). Nous décrivons dans cette thèse la découverte d'une nouvelle étiologie génétique du MSMD au sein du gène IFNG, gouvernant le seul axe immunologique de défense anti-mycobactérienne connu. Nous rapportons aussi la première étiologie monogénique relativement commune de la tuberculose. Cette découverte est un des premiers exemples faisant le lien entre étiologies monogéniques à effets forts et variants communs obtenus par analyses GWAS. Compte tenu de l'histoire de la tuberculose, ce variant aurait pu être responsable à lui tout seul de la mort de 10 millions d'individus au cours des 2,000 dernières années. Finalement, nous étendons l'horizon d'étude de la tuberculose par la recherche d'étiologies digéniques à partir du développement d'une nouvelle méthode statistique. Elle est appropriée à l'étude de maladies dites monogéniques qui ne sont pourtant pas complètement expliquées par une seule lésion monogénique. La robustesse et la puissance de cette approche à identifier des interactions entre deux régions génétiques indépendantes ont été démontrées et réalisées tant sur des données simulées comme sur des données réelles (craniosynostose).