Mécanismes cellulaires et moléculaires de l'immunodépression post-infectieuse
Cellular and molecular mechanisms of sepsis-induced immunosuppression
par Grimaldi David sous la direction de Chiche Jean-Daniel et de Pene Frédéric
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Monday 25 November 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Immunosuppression
  • Lymphocytes -- Immunologie
  • Pneumonie
  • Récepteurs de type Toll

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Mots clés
Sepsis, Cellule dendritique, Lymphocytes de type inné, Lymphocytes MAIT, Récepteur de type Toll, Pneumonie, Souris
Resumé
Les infections graves entraînent une dysrégulation de la réaction inflammatoire associée à une immunodépression complexe associée à la survenue d'infections nosocomiales. Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui régulent ces phénomènes demeurent largement incompris. A l'interface entre système immunitaire inné et adaptatif, les cellules dendritiques et les lymphocytes innés pourraient être impliqués dans l'immunodépression post-infectieuse. Par ailleurs, les récepteurs de type Toll (TLR) déterminent l'amplitude de la réponse inflammatoire initiale, mais leur contribution dans le développement de l'immunodépression post-infectieuse n'a pas été établie. Les objectifs de ce projet de recherche étaient d'investiguer le rôle des cellules dendritiques, des lymphocytes de type innés et des voies de signalisation dépendantes des TLRs dans l'immunodépression induite par le sepsis. Nous avons mené ce programme de recherche en combinant une double approche translationnelle et expérimentale. Nous avons étudié la cinétique des cellules dendritiques circulantes chez le patient septique et montré que leur déplétion était associée à la survenue d'infections nosocomiales. L'analyse des trois souspopulations de lymphocytes T innés (lymphocytes γδ, NKT et MAIT) chez le patient septique a montré que seuls les lymphocytes MAIT présentaient une déplétion associée au sepsis sévère, dont la persistance était également corrélée à la survenue d'infections nosocomiales. Enfin, à l'aide de souris knockout nous avons étudié le rôle de TLR2, TLR4 et TLR5 sur la réponse anti-bactérienne dans un modèle murin de pneumonie secondaire à P. aeruginosa à distance d'un sepsis polymicrobien sublétal. Nous avons montré que les souris déficientes pour TLR2 étaient protégées de l'infection secondaire grâce à une meilleure clairance bactérienne. Ce travail introduit des perspectives nouvelles dans la physiopathologie de l'immunodépression post-infectieuse et suggère des applications thérapeutiques potentielles.