Caracterisation et modélisation des pathologies lymphoides présentant des gains du chromosome 21
Characterization and modelization of lymphoid pathologies harboring gains of chromosome 21
par Anouchka LAURENT sous la direction de Thomas MERCHER et de Sebastien MALINGE
Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé
ED 561 Hématologie, oncogenèse et biothérapies

Soutenue le mardi 24 septembre 2019 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Chromosome 21
  • Hématologie
  • Inhibiteurs des janus kinases
  • Janus kinase 3
  • Lymphome de Burkitt
  • Lymphome T cutané
  • Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases
  • Thérapeutique
  • Trisomie 21
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Mots clés
RAS/MAPK, Cutaneous T Cell Lymphoma (CTCL), LAL-B
Resumé
Les gains somatiques du chromosome 21 (+21) sont fréquemment observés dans les hémopathies, et les enfants atteints par le Syndrome de Down (DS, trisomie 21 constitutive) ont un risque plus élevé de développer des leucémies durant l'enfance. Ces observations indiquent que +21 participent au développement leucémique. Cependant, la trisomie 21 seule n'est pas suffisante. L'objectif de cette thèse a été de caractériser et modéliser les altérations génétiques coopérant avec les gains du chromosome 21. Un premier axe a permis d'étudier l'impact de la mutation activatrice JAK3A572V dans un modèle murin (knock-in au locus endogène) dans le développement d'un lymphome cutané à cellules T (CTCL). Croisé avec un modèle de trisomie 21 partiel (Ts1Rhr), la latence de ce CTCL est fortement réduite, indiquant une coopération oncogénique. Dans un deuxième axe, j'ai identifié une forte incidence des altérations activant de la voie RAS/MAPK dans les leucémies aiguës lymphoblastiques B pédiatriques (LAL-B) +21. J'ai démontré que la mutation KRASG12D coopère fonctionnellement avec la trisomie 21 dans le processus de transformation à la fois dans des modèles cellulaires murins et des cellules leucémiques humaines. J'ai également développé 20 modèles de xénogreffes pour tester l'efficacité du trametinib, un inhibiteur de la voie RAS/MAPK. Seul ou en combinaison avec des chimiothérapies conventionnelles (vincristine), j'ai montré que l'inhibition de la voie RAS/MAPK prolonge la survie de ces souris. Ces données indiquent que la caractérisation et le ciblage d'événements de coopération permettent de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les leucémies pédiatriques avec +21.