| Resumé |
Les nanoparticules d'or possèdent des propriétés optiques uniques qui en font des outils prometteurs pour l'imagerie médicale, la thérapie ou le diagnostic. Toutefois, le cycle de vie de ces nanoparticules reste encore relativement mal connu à l'échelle cellulaire. A court terme, les nanoparticules sont internalisées par les cellules et séquestrées au sein des lysosomes, qui sont les compartiments intracellulaires chargés de la dégradation et du recyclage des composés endogènes défectueux ou exogènes. Nous avons concentré notre étude sur cette étape du cycle de vie des nanoparticules, et en particulier sur la dualité du lysosome et des nanoparticules qu'il contient. Dans un premier temps nous avons étudié ce système du point de vue du lysosome, et plus particulièrement l'impact des nanoparticules d'or sur son intégrité structurelle et fonctionnelle. Dans un second temps, nous avons considéré ce système du point de vue des nanoparticules elles-mêmes et de leurs biotransformations en milieu lysosomal. Dès leur séquestration dans le lysosome, les nanoparticules s'agrègent, ce qui module leurs propriétés optiques des nanoparticules d'or, et peut donc modifier leur potentiel médical. Afin de mieux comprendre cette première biotransformation, nous avons caractérisé la nature des agrégats formés au sein du lysosome, et mis en lumière le potentiel thérapeutique des agrégats de nanosphères, qui isolées sont jugées médicalement non pertinentes. Enfin, nous nous sommes intéressés au devenir des nanoparticules d'or dans des cellules sur une période de six mois. Nous avons démontré que, contrairement au credo scientifique jugeant que les nanoparticules d'or sont bio-inertes, celles-ci étaient dégradées in vitro. Ce phénomène a été observé des quelques jours, et est suivi d'une recristallisation de l'or libéré. L'analyse transcriptomique des voies biologiques activées au cours de cette biodégradation a permis d'identifier les composés biologiques impliquées dans cette transformation, mais aussi d'identifier des similitudes dans la réponse à aux nanoparticules d'or et à l'or ionique, suggérant qu'il existe un métabolisme commun à ces deux formes d'or. Cette analogie ouvre de nouvelles perspectives pour la compréhension du cycle de vie des nanoparticules mais aussi pour la thérapie. En conclusion, ce travail de thèse a permis de mettre en lumière de nouvelles étapes du cycle de vie des nanoparticules d'or, et d'en déduire de possibles voies thérapeutiques tirant partie de processus biologiques non exploités, tout en gardant en ligne de mire les questions toxicologiques liées aux nanomatériaux. |