Un nouveau défaut héréditaire chez l'homme : déficit en TIRAP
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par Israel Laura sous la direction de Puel Anne et de Casanova Jean-Laurent
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Biochimie, Biothérapies, Biologie Moléculaire, Infectiologie

Soutenue le Thursday 21 November 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Consanguinité
  • Infections à staphylocoque doré
  • Récepteurs de type Toll
  • Résistance aux maladies
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Mots clés
Staphylococcus aureus, Toll like récepteurs, TLR2, TLR4, Immunité innée, Acide lipotéichoique (LTA), Anticorps anti-LTA
Resumé
Les maladies infectieuses constituent le principal groupe de maladies humaines communément considérées comme étant d'origine environnementale. Cependant, une question fondamentale dans ce domaine est la variabilité interindividuelle : pourquoi, au sein d'une même population exposée aux mêmes pathogènes, seule une minorité des individus infectés par un pathogène donné va développer une maladie dont l'expression clinique peut varier de l'état asymptomatique à la mort pour les formes les plus sévères. Le microbe est donc nécessaire mais non suffisant pour expliquer ces divergences. Selon la théorie génétique des maladies infectieuses, une proportion d'enfants ayant une ou plusieurs infections sévères mais étant par ailleurs sains, présenterait une immunodéficience primaire Mendélienne à l'origine d'une réponse immunitaire altérée spécifique du pathogène responsable. En considérant la susceptibilité accrue à des infections sévères par des bactéries pyogènes, cette hypothèse a conduit à la découverte, dans les années 2000, de plusieurs immunodéficiences primaires dans la voie de signalisation NF-kB, avec des mutations dans les gènes NEMO/IKBKG, IKBA, IRAK4 et MyD88 chez des enfants présentant des infections sévères par bactéries pyogènes, notamment Streptococcus pneumoniae et Staphylococcus aureus, et conduisant à une altération des voies Toll-interleukine-1 récepteur (TIR)-NF-kB. Mon travail de thèse a principalement porté sur l'étude d'une patiente aujourd'hui âgée de 5 ans. Elle est issue d'une famille consanguine et a souffert d'une pneumonie sévère à l'âge de 3 mois à la suite d'une infection par une souche PVL+ de S. aureus. .J'ai identifié chez elle un défaut autosomique récessif complet en TIRAP. Cependant, sept autres membres de la famille âgés entre 16 et 50 ans sont homozygotes pour la même mutation et n'ont jamais souffert d'infection sévère. TIRAP est un adaptateur des récepteurs TLR2 et TLR4 et la mutation rare R121W affecte un acide aminé très conservé dans son domaine TIR. L'allèle mutant de TIRAP induit une expression normale de l'ARN messager ainsi que de la protéine mais demeure non fonctionnel. Les réponses après stimulation par différents agonistes du TLR2 tels que le PAM2CSK4, le PAM3CSK4, et le FSL-1 ainsi que par le LPS, agoniste du TLR4 sont altérées dans les fibroblastes, les granulocytes et les monocytes des individus homozygotes pour la mutation R121W. Cependant, la réponse des cellules sanguines totales à l'acide lipoteichoïque (LTA) purifié de S. aureus, un autre agoniste du TLR2 est altérée uniquement chez la patiente. J'ai pu montrer que ce défaut est dû à une absence d'anticorps dirigés contre le LTA dans le plasma de la patiente. L'effet combiné de la mutation du gène TIRAP et de l'absence d'anticorps anti-LTA pourrait expliquer la survenue de l'infection sévère par S. aureus chez le cas index. L'ensemble de ce travail décrit pour la première fois un défaut héréditaire en TIRAP chez l'homme et fournit ainsi une meilleure compréhension du rôle de cette protéine dans les réponses en aval des TLRs. Il suggère également que, chez l'homme, la voie dépendante de TIRAP en aval du TLR2 est importante pour le contrôle des infections par S. aureus, au moins chez les enfants présentant un défaut de production d'anticorps anti-LTA ; cependant, TIRAP serait un gène en partie redondant dans l'immunité antibactérienne.