Lymphocytes B mémoire dans la réponse humorale anti-­HLA en transplantation d'organe
Memory B cells in anti-HLA humoral response in organ transplantation
par Snanoudj Renaud sous la direction de Chatenoud Lucienne
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Tuesday 19 November 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Anticorps anti-HLA
  • Cellules B
  • Immunologie de transplantation
  • Lymphocytes -- Immunologie
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Mots clés
Transplantation rénale, Transplantation d'organe, Lymphocytes B, Lymphocytes B mémoire, HLA, Anticorps anti-HLA, Baff
Resumé
Les alloanticorps anti-HLA sont dirigés vis-à-vis de différents épitopes des molécules du système HLA. Cette immunisation survient lors d'une transplantation d'organe, de transfusions sanguines ou d'une grossesse. On retrouve aussi ces anticorps, lorsque les techniques de détection sont sensibles, en l'absence de tout évènement immunisant. En transplantation d'organe, rénale en particulier, la présence d'anticorps anti-HLA, du fait des lésions de rejet humoral qu'ils induisent, constitue une des premières causes de perte de fonction des greffons à moyen et long terme. Néanmoins, les cellules lymphocytaires qui sont la source de ces anticorps anti-HLA demeurent mal identifiées.Dans la première partie de ce travail, nous avons étudié, dans une cohorte de patients en attente de transplantation rénale, la distribution des différentes sous-populations lymphocytaires B circulantes par cytométrie de flux en relation avec la nature des évènements immunisants vis-à-vis du système HLA, la présence et la diversité des anticorps anti-HLA. Nous avons étudié en parallèle les concentrations sériques de BAFF ("B cell activating factor belonging to the TNF family"), principal facteur impliqué dans la survie et la différenciation des lymphocytes B matures. Nous avons retrouvé une association entre la présence et la diversité des anticorps anti-HLA, et l'augmentation de la proportion de lymphocytes B naïfs activés Bm2, par rapport aux autres sous-populations lymphocytaires B, et indépendamment de l'existence d'évènements immunisants. Les concentrations sériques de BAFF étaient également associées positivement à la présence et à la diversité des anticorps anti-HLA. Ces données suggèrent que l'augmentation des lymphocytes B naïfs activés et des concentrations sériques de BAFF favorise le développement des anticorps anti-HLA à la suite d'un événement immunisant. A l'instar du mécanisme évoqué en auto-immunité, BAFF pourrait intervenir en présence de l'alloantigène en favorisant la survie de clones B alloréactifs.Dans la deuxième partie de notre travail, nous nous sommes intéressés plus particulièrement à l'implication des lymphocytes B mémoire alloréactifs dans la réponse humorale anti-HLA. Pour détecter les lymphocytes B mémoire circulants, nous avons utilisé un test de stimulation polyclonale permettant leur différenciation en plasmablastes puis nous avons recherché et étudié la spécificité des anticorps anti-HLA produits dans les surnageants de culture. Un premier résultat important a été la possibilité de détecter, chez les patients présentant des anticorps anti-HLA, des lymphocytes B mémoire alloréactifs circulants plusieurs années après un événement immunisant. En deuxième lieu, la présence de ces lymphocytes B mémoire était associée au nombre d'évènements immunisants. En effet, les patients ayant développé, en l'absence d'événement immunisant des anticorps anti-HLA - dont nous montrons par ailleurs le caractère potentiellement pathogène - n'ont pas présenté de lymphocytes B mémoire alloréactifs circulants. Enfin, à l'aide du logiciel HLAMatchmaker, nous avons montré que les anticorps produits par les lymphocytes B mémoire étaient dirigés contre un nombre restreint d'épitopes partagés par plusieurs antigènes HLA, ce qui suggère une oligoclonalité du contingent B mémoire alloréactif. Chez les mêmes patients, les anticorps anti-HLA circulants présentaient une diversité de spécificité plus large, étant dirigés contre de multiples épitopes HLA. Ces résultats suggèrent l'existence d'au moins deux types de réponse humorale vis-à-vis des alloantigènes HLA : l'une aboutissant à la production de lymphocytes B mémoire et de plasmocytes à la suite d'une réaction de centre germinatif T-dépendante, l'autre impliquant seulement des plasmocytes, possiblement issus de réponses extra-folliculaires. Les facteurs orientant vers l'un ou l'autre type de réponse sont encore mal définis mais pourraient impliquer la dose et la voie d'exposition aux alloantigènes.