Influence des interactions avec le Soi sur le devenir des cellules T CD4 naïves en phase effectrice
Influence of interactions with the Self on fate of naïve CD4 T cells in effector phase
par Vincent GUICHARD sous la direction de Cedric AUFFRAY
Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le jeudi 19 septembre 2019 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Calcium -- Métabolisme
  • Immunologie
  • Lymphocytes -- Immunologie
  • Lymphocytes T régulateurs

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Mots clés
Auto-réactivité, Treg, Ly-6C
Resumé
Les lymphocytes T CD4C¿ naïfs (CD4 TN) sont générés et éduqués dans le thymus. Cette éducation est basée sur leur capacité à reconnaitre le Soi via l'interaction TCR-pCMH (peptide du Soi-CMHII) avec une affinité variable. En périphérie, les cellules CD4 TN circulent entre les organes lymphoïdes secondaires, où elles continuent à interagir avec le Soi via des contacts fréquents et transitoires avec les cellules présentatrices d'antigènes (APCs). Plusieurs études montrent que ces contacts influencent l'homéostasie et la fonction des lymphocytes CD4 TN. En se basant sur l'expression de la protéine Ly-6C, mon équipe a démontré que les cellules CD4 TN Ly-6C¿ interagissent plus fortement avec le Soi que leurs homologues Ly-6C¿, et reçoivent ainsi un « Tonic Signaling » plus fort. De plus, ils ont montré que les interactions TCR-pCMH, en plus d'améliorer quantitativement leur réactivité lors d'une stimulation antigénique, augmentaient la capacité des lymphocytes CD4 TN Ly-6C¿ à se différencier en cellules T régulatrices périphériques (pTregs).En utilisant un modèle de conversion in vitro des cellules CD4 TN Ly-6C¿ en Ly-6C¿, notre étude principale démontre que le Tonic Signaling influence, via la composante calcique de la signalisation TCR, le phénotype et la fonction des lymphocytes T CD4¿ naïfs. De façon intéressante, nous avons observé que la signalisation calcique, dépendante de la calcineurine, est en partie responsable de l'acquisition du phénotype des cellules CD4 TN les plus auto-réactives (Ly-6C¿). Une augmentation de la concentration intracellulaire de calcium permet non seulement de convertir une cellule CD4 TN Ly-6C¿ en Ly-6C¿, mais augmente aussi sa sensibilité aux signaux de différenciation en pTregs in vitro et in vivo. De plus, en utilisant un modèle de transfert adoptif de cellules T CD4¿ TCR transgénique (AND), nous avons reproduit in vivo notre modèle de conversion. Le transfert de ces cellules dans une souris sauvage augmente leur possibilité d'interaction avec les APCs en diminuant la compétition pour le complexe pCMH. Ainsi nous observons une conversion phénotype et fonctionnelle des cellules AND similaire à celle observée lors de nos cultures in vitro.Dans une seconde étude, nous avons comparé les cellules CD4 TN Ly-6C¿ aux CD4 TN CD5Hi. CD5 est un autre marqueur reflétant l'auto-réactivité des lymphocytes T dont l'expression est corrélée à la force du signal TCR reçu. Nous avons observé que malgré quelques différences phénotypiques et fonctionnelles, ces populations de CD4 TN Ly-6C¿ ou CD5Hi sont plus sensibles aux signaux de polarisation en pTregs que leurs homologues respectifs Ly-6C¿ et CD5Low. Grâce à la comparaison des données de RNASeq issues de ces différentes sous populations de CD4 TN, nous avons identifié les facteurs de transcription associés aux phénotypes de celles-ci. Parmi ces facteurs, Foxo1 qui est régulé par la signalisation TCR est connu pour jouer un rôle dans la différenciation Treg. Nos expériences semblent prouver que le Tonic Signaling régule via Foxo1 la capacité des lymphocytes CD4 TN à se différencier en pTregs. Ainsi, au cours de ma thèse, nous avons pu approfondir nos connaissances sur les voies moléculaires induites par le Tonic Signaling ainsi que son influence sur le phénotype et la fonction des lymphocytes T CD4¿ naïfs.