Primary T cell immunodeficiencies associated with disturbed proximal T cell receptor signalling caused by human autosomal recessive LCK, ZAP-70 and ITK-mutations
Immunodéficiences primaires des cellules T associées avec une signalisation proximale du récepteur à l'antigène des cellules T perturbée et causées par des mutations autosomiques récessives humaines de LCK, ZAP-70 et ITK
par Hauck Fabian sous la direction de Latour Sylvain
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Tuesday 12 November 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cellules T
  • Lymphocytes -- Immunologie
  • Système immunitaire
  • Tyrosine kinases

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Mots clés
PID, SCID, CID, TCR, T cell, Lck, Zap-70, ITK
Resumé
Les lymphocytes T sont caractérisés par l'expression d'un récepteur à l'antigène des cellules T (TCR), soit le preTCR, soit le γδ TCR et le αβ TCR clonotypique, associé à un complexe de transduction formé du CD3 et de la chaîne ζ. La signalisation du complexe TCR:CD3:ζ est cruciale pour le développement des cellules T et pour leur activation spécifique par l'antigène. Ces signaux déclenchent la prolifération, la différentation, les fonctions effectrices et l'apoptose des cellules T. Les évènements proximaux de la signalisation du TCR:CD3:ζ impliquent des protéines tyrosine kinases (PTK) des familles CSK, SRC, SYK et TEC dont les acteurs principaux dans les cellules T sont CSK (C-terminal SRC kinase), LCK (lymphocyte-specific protein tyrosine kinase), ZAP-70 (ζ chain-associated protein tyrosine kinase of 70 kDa) et ITK (interleukin-2-inducible T cell kinase). Après stimulation du complexe TCR:CD3:ζ, les PTKs sont activées et déclenchent une cascade de phosphorylations sur tyrosine dont la phosphorylation des motifs activateurs ITAMs (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) du CD3 et de la chaîne ζ, et la phosphorylation des protéines adaptrices LAT et SLP-76. Ces phosphorylations conduisent à l'assemblage du signalosome LAT:SLP-76, lequel contrôle en grande partie la diversité des signaux et des réponses associés à la signalisation du TCR:CD3:ζ, dont le flux calcique, l'activation de la cascade des MAP kinases, l'activation des facteurs de transcription NF-κB, NFAT et AP-1 ainsi que la réorganisation du cytosquellette d'actine, l'adhésion cellulaire et la motilité.Pendant les cinq dernières décennies, le système immunitaire a été analysé extensivement in vitro et in vivo à l'aide de modèles animaux comme la souris. Par ailleurs, l'étude des déficits immunitaires héréditaires chez l'homme (PIDs) a permis aussi des avancées importantes et novatrices dans la compréhension du système immunitaire (humain) que les modèles animaux ne permettaient pas d'appréhender.Dans ma thèse de doctorat je rapporte le premier cas de déficit humain en LCK de transmission autosomique récessive et l'identification de nouvelles mutations autosomiques récessives provoquant un défaut humain de ZAP-70 et un défaut humain d'ITK. Je rends compte des phénotypes cliniques et immunologiques associés à ces immunodéficiences et je caractérise les défauts biochimiques de la signalisation TCR:CD3:ζ associés à ces déficits. Enfin, je compare mes observations avec les modèles murins déficients Lck-/-, Zap-70-/- et ITK-/- déjà bien établis.