Conception de nouveaux antivasculaires antitumoraux à partir de modèles naturels : synthèse et évaluation biologique
Design of new anti-vascular antitumoral from natural models : synthesis and biological evaluation
par Ainseba Nabila sous la direction de Michel Sylvie et de Tabti Boufeldja
Thèse de doctorat en Chimie organique
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement


Sujets
  • Combretastatines
  • Composés organiques -- Synthèse
  • Promédicaments
  • Tubulines
  • Tumeurs
  • Vaisseaux sanguins
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Mots clés
Combrétastatine A4,Activité antivasculaire,Tubuline,Cytotoxicité,Lignée EAhy926,Composés hétérocycliques en série chromène,Indolo [3,2-a] carbazole,Pyrrolo [3,4-a] carbazole
Resumé
Lors de son développement, une tumeur ne peut survivre sans passer par une étape invasive afin de subvenir à ses besoins en nutriment et en oxygène. Cette étape, appelé angiogenèse tumorale, conduit à la formation de vaisseaux sanguins dits « tumoraux », différents des vaisseaux sanguins normaux. Afin de stopper la croissance de la tumeur, il est possible de détruire les vaisseaux sanguins tumoraux formés pendant l'angiogenèse tumorale grâce à des molécules antivasculaires. Ces molécules vont désorganiser la structure du vaisseau et diminuer le flux sanguin au sein de la tumeur pour mener à la nécrose de cette dernière. Parmi ces molécules antivasculaires, la prodrogue phosphate de la combrétastatine A-4 naturelle (CA-4) est le composé actuellement le plus efficace en développement clinique de phase III contre le cancer de la thyroïde. L'objectif de ce travail de thèse a été d'étudier des nouveaux analogues contraints d'aroylindoles et des dérivés de chromène. La série préparée comportera donc la partie triméthoxyphénylique commune à la plupart de ces dérivés, en particulier aux 3-aroylindoles, à savoir des pyrrolo [3,4-a] carbazolediones, et le motif privilégié 2,2-diméthylchromène. Nous avons enfin réalisé l'étude systématique des activités biologiques des molécules synthétisées en déterminant leur cytotoxicité sur mélanome B16, leur aptitude à inhiber la polymérisation de la tubuline et à modifier la morphologie de cellules EA hy926.