Rôle de la réorganisation du cytosquelette des cellules T CD4+ à la synapse immunologique dans les fonctions T
Role of cytoskeleton remodeling in CD4+ T cells at the immunological synapse in T cell functions
par Bohineust Armelle sous la direction de Hivroz Claire
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Biochimie, Biothérapies, Biologie Moléculaire, Infectiologie

Soutenue le Wednesday 26 June 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Actine
  • Cytokines
  • Cytosquelette
  • Lymphocytes -- Activation
  • Lymphokines
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Mots clés
Synapse immunologique,Cytosquelette,Cdc42,IQGAP1,Cytokines
Resumé
L'activation d'un lymphocyte T (LT) CD4+ par une cellule présentatrice d'antigène (CPA) estune étape cruciale pour la mise en place d'une réponse immune adaptatrice efficace contre unpathogène ou une cellule tumorale. Elle nécessite un contact prolongé entre les deux types cellulaires,initié par la reconnaissance, par le récepteur des LT (TCR), d'un complexe CMH-peptide spécifiqueprésenté à la surface de la CPA. Cette interaction LT-CPA induit la formation d'une zone de contactorganisée dans le temps et l'espace, appelée la synapse immunologique. La mise en place de cettestructure entraîne le remodelage des cytosquelettes d'actine et de microtubules dans les LT. Quelquesminutes après la reconnaissance de l'antigène par le TCR, l'actine se polymérise à la zone synaptiqueet le centre organisateur des microtubules (MTOC) se polarise en face de la CPA.Le but du travail de thèse présenté ici a été d'étudier le rôle de la réorganisation ducytosquelette des LT lors de la mise en place de la synapse, dans la sécrétion des cytokines et lemaintien de l'interaction permettant l'activation des LT. Nous nous sommes particulièrementintéressés au rôle de deux protéines qui régulent le remodelage du cytosquelette : la petite RhoGTPaseCdc42 et un de ses partenaires IQGAP1. Cette étude a été réalisée essentiellement dans des LT CD4+primaires humains, grâce au développement d'une approche permettant d'inhiber l'expression de cesdeux protéines par introduction de shRNAs à l'aide de vecteurs lentiviraux.Nous avons ainsi mis en évidence que le remaniement du cytosquelette d'actine à la synapseétait dépendant de Cdc42, et contrôlait : 1/ la formation d'un anneau d'actine polymérisée enpériphérie de la synapse, 2/ le recrutement et la concentration des vésicules contenant l'IFN-g aucentre de la synapse, 3/ la sécrétion de l'IFN-g dans la zone synaptique. Nous avons également montréque la protéine IQGAP1 contrôlait le remaniement de l'actine des LT à la synapse, la signalisation enaval du TCR, et la dynamique de contact entre LT et CPA.Cette étude participe à une meilleure compréhension du rôle du remodelage du cytosqueletted'actine et de sa régulation dans la mise en place de l'interaction entre LT et CPA, l'activation des LTet une de leur fonction clé : la sécrétion de lymphokines.