Etude expérimentale de la variabilité des effets respiratoires de la buprénorphine : rôle de la P-glycoprotéine et de l'acquisition d'une tolérance aux opioïdes
Experimental study of variability of buprenorphine-related respiratory effects : role of P-glycoprotein and tolerance acquisition
par Alhaddad Hisham sous la direction de Mégarbane Bruno
Thèse de doctorat en Toxicologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Tuesday 14 May 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Buprénorphine
  • Glycoprotéine P
  • Insuffisance respiratoire
  • Modèles animaux
  • Opioïdes
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Mots clés
P-glycoprotéine,Buprénorphine,Variabilité,Dépression respiratoire,Pléthysmographie,Souris
Resumé
La buprénorphine (BUP) peut être responsable d'une dépression respiratoire à l'origine d'intoxications graves parfois mortels. Cependant, les mécanismes exacts de ces effets respiratoires délétères ne sont pas encore clairement établis. Les objectifs de cette thèse étaient d'analyser la variabilité des effets respiratoires de la BUP en y intégrant : 1) le rôle exact de la P-glycoprotéine (P-gp) 2) le rôle de l'acquisition d'une tolérance aux opioïdes, tout en précisant les différences potentielles entre tolérance aux effets analgésiques et respiratoires et les mécanismes moléculaires mis en jeu. Pour cela, nous avons étudié en pléthysmographie les effets respiratoires de la BUP et de son métabolite actif la norbuprénorphine (NBUP) chez la souris Fvb femelle. Nous avons mesuré leur transport par la P-gp à la barrière hémato-encéphalique (BHE) en perfusion cérébrale in situ, après inhibition pharmacologique ou suppression du gène codant pour la P-gp. Nous avons étudié la part de variabilité dans ces effets, attribuable au sexe et à la souche de souris. Nous avons ainsi démontré que la P-gp exprimée à la BHE joue un rôle-clé dans la protection contre les effets respiratoires délétères induits par la BUP, en empêchant l'entrée dans le compartiment encéphalique de son métabolite, la NBUP. Nous avons observé que les souris Fvb femelles sont plus sensibles à la toxicité respiratoire de la BUP que les souris Fvb mâles qui sont, eux-mêmes plus sensibles à ces effets que les souris Swiss mâles, sans que la P-gp ne soit à aucun moment impliquée dans cette variabilité. Enfin, nous avons montré qu'une tolérance aux effets analgésiques et respiratoires de la BUP se développe de façon significativement plus réduite chez les souris Fvb déficientes en P-gp, suggérant un rôle crucial pour ce transporteur dans l'acquisition et l'expression de la tolérance à la BUP. Par ailleurs, nous avons montré qu'après administration répétée de morphine, apparait une tolérance plus faible à ses effets respiratoires qu'à ses effets analgésiques. La mise en évidence d'une superactivation de l'adénylate cyclase dans la région périaqueducale impliquée dans les effets antinociceptifs des opioïdes, et non dans le tronc cérébral qui contient les centres de régulation de la ventilation, pourrait au moins en partie, expliquer cette différence d'intensité de tolérance observée. Enfin, pour compléter nos travaux expérimentaux, nous avons réalisé deux mini-revues bibliographiques pour, d'une part faire la synthèse des mécanismes de la tolérance aux opioïdes et de leur rôle dans la dépression respiratoire et d'autre part, analyser les situations déjà rapportées d'effets cliniques nés d'interactions médicamenteuses médiées par la P-gp.