Rôle de la poly(ADP-ribose)polymérase dans les transformations hémorragiques induites par le rt-PA après une ischémie cérébrale
Role of poly (ADP-ribose) polymerase in hemorrhagic transformations induced by rt-PA after cerebral ischemia
par El Amki Mohamad sous la direction de Margaill Isabelle
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Tuesday 16 April 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Activateur tissulaire du plasminogène
  • Ischémie cérébrale
  • Poly (ADP-ribose) polymérase
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Mots clés
Souris,Ischémie cérébrale,Thrombine,Rt-PA,Transformations hémorragiques,Poly(ADP-ribose)polymérase,Barrière hémato-encéphalique,PJ34,Lésion cérébrale,Déficit neurologique
Resumé
Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) constituent un problème majeur de santé publique, puisqu'ils représentent la 3ème cause de mortalité dans les pays industrialisés. À l'heure actuelle, l'activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rt-PA) est le seul traitement pharmacologique à la phase aiguë des AVC ischémiques. Il s'agit d'un thrombolytique dont l'utilisation reste très limitée (<2% des patients). En effet, quand le rt-PA est administré au-delà de 4h30, aucune récupération fonctionnelle n'est observée chez le patient. De plus, les données cliniques et expérimentales ont montré que l'administration du rt-PA augmente fortement la survenue de transformations hémorragiques. Il apparaît donc indispensable de développer des stratégies permettant, d'une part, de s'opposer à ces transformations hémorragiques, et d'autre part, d'augmenter la fenêtre thérapeutique du rt-PA. Au vu de ces données, mon travail a consisté à préciser l'intérêt thérapeutique d'inhiber une enzyme, la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP) pour s'opposer aux effets délétères du rt-PA au niveau vasculaire. Ces études ont été menées sur un modèle d'ischémie cérébrale thromboembolique réalisé chez la souris, consistant en une injection de thrombine dans l'artère cérébrale moyenne. Dans un 1er temps, nous avons caractérisé ce modèle, récemment décrit dans la littérature (2007) et nouveau dans notre laboratoire. Nos travaux ont montré pour la première fois que, dans ce modèle, le rt-PA à la dose de 0,9 mg/kg (dose utilisée chez l'homme) reproduit fidèlement les « 2 visages » du thrombolytique en clinique : la thrombolyse précoce (30 min après l'ischémie) est associée à des effets bénéfiques, en réduisant le déficit neurologique, le volume de la lésion et l'œdème cérébral, alors que l'administration tardive de rt-PA (4h après l'ischémie) entraîne une aggravation des transformations hémorragiques et une perte de l'amélioration fonctionnelle. Dans un 2ème temps, nous avons étudié l'implication de la PARP dans les transformations hémorragiques induites par l'administration tardive de rt-PA. Le traitement par le PJ34(1 et 3 mg/kg), un puissant inhibiteur de cette enzyme, réduit la dégradation des protéines de jonction de la barrière hémato-encéphalique et les transformations hémorragiques induites par le rt-PA. De plus, le PJ34 s'oppose non seulement à la toxicité vasculaire du rt-PA, mais réduit également le déficit neurologique, le volume de la lésion et l'œdème cérébral. En conclusion, l'ensemble de ce travail montre que l'inhibition de la PARP prolonge la fenêtre thérapeutique du rt-PA et permet une thrombolyse « sécurisée ». Cette stratégie pourrait être mise en place de manière précoce après l'ischémie (avant même l'arrivée du patient à l'hôpital) et augmenter le nombre de patients pouvant bénéficier d'une thrombolyse.