Le facteur 4 plaquettaire (PF4/CXCL4) prévient la formation du complexe initial de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI-1) avec sa cible d'origine tissulaire (t-PA)
Platelet factor 4 (PF4/CXCL4) retards formation of the initial complex between plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) and its target of tissue origin (t-PA)
par Libraire Julie sous la direction de Le Bonniec Bernard
Thèse de doctorat en Hémostase
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Monday 26 March 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Facteur-4 plaquettaire
  • Fibrinolyse
  • Hémostase
  • Inhibiteurs d'activateurs du plasminogène
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Mots clés
Facteur 4 plaquettaire (PF4/CXCL4),Inhibiteur des activateurs du plasminogène de type 1 (PAI-1),Fibrinoformation,Fibrinolyse
Resumé
Le facteur 4 plaquettaire (PF4/CXCL4) est un tétramère constitué de quatre sous-unités identiques de 7,8 kDa qui est libéré en grande quantité par les plaquettes lors de l'hémostase primaire (ensemble des phénomènes permettant un colmatage initial d'une lésion vasculaire). L'étude de la formation d'un caillot de fibrine en présence de PF4 montre une augmentation de la turbidité finale du caillot : le PF4 modifie le réseau formé. Etant donné que la plupart des acteurs de la fibrinolyse se lie au caillot de fibrine et que le PF4 modifie sa structure, nous avons pensé qu'il serait intéressant de rechercher si le PF4 influençait aussi la fibrinolyse. La lyse d'un caillot est effectuée par la plasmine issue de l'activation du plasminogène par son activateur d'origine tissulaire (t-PA) en présence d'un cofacteur qui n'est autre que la fibrine. Nous avons étudié la lyse de caillots de plasma, obtenus par activation de la cascade de la coagulation, en condition statique et à l'aide d'un modèle de thrombose artérielle (système Chandler loop). Dans les deux cas, une diminution du temps de demi-lyse a été observée en présence de PF4. Cependant, la lyse de caillots préparés par simple ajout de thrombine sur du fibrinogène ne permet pas de retrouver cet effet du PF4. Ceci suggère que l'influence du PF4 sur la structure du caillot n'est pas à l'origine de l'effet sur sa lyse et que le PF4 n'influence pas (ou très peu) l'activation du plasminogène, ainsi que l'activité de la plasmine résultante. Cette hypothèse a été confirmée par l'étude de l'activité amydolytique du t-PA et de la plasmine (quelle soit ajoutée ou générée). En système purifié, les inhibiteurs plasmatiques de la fibrinolyse sont absents. Les deux principaux sont l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1) et l'α2-antiplasmine (α2-AP). La lyse de caillots préparés à partir de plasma déficient en α2-AP montre une diminution du temps de demi-lyse en présence de PF4 (comme pour le plasma normal), alors qu'avec le plasma dépourvu de PAI-1 le temps de demi-lyse n'est plus influencé. De plus, l'ajout de PAI-1 dans le système purifié entraine une diminution du temps de demi-lyse en présence de PF4. Ceci suggère que le PF4 prévient directement ou indirectement l'inhibition du t-PA par PAI-1. L'étude de la cinétique d'inhibition de l'activité amidolytique du t-PA par le PAI-1, la détermination de la stœchiométrie de cette inhibition, et l'analyse de ces cinétiques par immuno-empreinte montrent que le PF4 est un modulateur de la fibrinolyse qui agit en retardant la formation d'un complexe initial entre le t-PA et le PAI-1. Cette nouvelle fonction du PF4 est cohérente, et vient en complément de celle décrite récemment d'inhibiteur de l'activation du TAFI.