Pharmacocinétique et pharmacodynamie des inhibiteurs de la transcriptase inverse chez l'enfant
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of reverse transcriptase inhibitors in children
par Bouazza Naïm sous la direction de Blanche Stéphane
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Thursday 29 November 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Chez l'enfant
  • Infections à HIV
  • Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
  • Pharmacocinétique de population
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Mots clés
Pharmacocinétique de population,Enfant,Lamivudine,Ténofovir,Maturation,Modèle dynamique du VIH,Allométrie basée sur le poids
Resumé
De grandes variations physiologiques s'opèrent tout au long du développement de l'enfant et touchent toutes les étapes du devenir du médicament dans l'organisme. Ces changements physiologiques vont être à l'origine de l'importante variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques chez l'enfant. Il est donc essentiel de connaître la pharmacocinétique des différentes molécules administrées ainsi que la variation des paramètres associés. Dans ce but, la pharmacocinétique de population semble être la méthode de choix. L'approche de population contrairement aux études pharmacocinétiques classiques peut se réaliser à partir de très peu de prélèvements sanguins par patient obtenus à des délais variables, ce qui représente un grand intérêt du point de vue éthique. La pharmacologie des antirétroviraux reste très peu connue chez l'enfant et très peu d'information est disponible sur l'efficacité des doses pédiatriques actuellement recommandées. Nous avons modélisé la pharmacocinétique de population de la lamivudine chez l'enfant et montré que les enfants les pluslégers donc les plus jeunes étaient potentiellement sous-exposés avec la dose recommandée et nous avons proposé une posologie plus adaptée. Nous avons également pu, pour la première fois, proposer des doses chez le nouveau-né car jusqu'alors les doses n'étaient basées que sur des hypothèses de maturation physiologique par rapport à l'adulte. Des doses pédiatriques pour le ténofovir ont pu être déterminées pour la première fois à partir de la modélisation de sa pharmacocinétique. La dernière étape de ma thèse a été consacrée à l'utilisation de l'approche de population dans un cadre pharmacocinétique et pharmacodynamique : un modèle reliant les concentrations de la lamivudine, de la didanosine et de l'efavirenz à l'efficacité virologique de cette trithérapie chez l'enfant nous a permis d'élaborer un score prédictif de l'échec de la thérapie très puissant et prometteur quant à son utilité dans la prise en charge thérapeutique des enfants infectés par le VIH.