Exploration et modulation du récepteur à l'EGF au cours du développement de l'athérosclérose
Modulation of epidermal growth factor-receptor during atherosclerosis development
par Zeboudj Lynda sous la direction de Tedgui Alain
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Wednesday 29 November 2017 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Athérosclérose
  • Cellules T auxiliaires
  • Facteur de croissance de l'épiderme
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Mots clés
EGF récepteur, Athérosclérose, Lymphocytes T-CD4+, Macrophages, CD36, Cellules spumeuses
Resumé
Le récepteur à l'EGF (Epidermal Growth Factor) est exprimé, entre autres, par les cellules inflammatoires et vasculaires. Il est impliqué dans la survie et la migration cellulaire. L'EGF-R et ses ligand sont exprimés dans les plaques d'athérosclérose. L'objectif de cette étude est d'évaluer les effets de l'inhibition de l'EGF-R sur les fonctions des lymphocytes T CD4+ et sur les macrophages au cours du développement de l'athérosclérose expérimentale. L'EGFR est exprimé par les lymphocytes T CD4+, ainsi que par les macrophages au sein des plaques d'athérosclérose murines. L'inhibition pharmacologique de l'EGFR (Erlotinib) chez des souris Ldlr-/- sous régime riche en matières grasses réduit le développement et la progression des lésions athéromateuses. Afin d'étudier le rôle spécifique de l'EGFR dans les lymphocytes T CD4+, nous avons généré des souris Cd4Cre Egfrlox/lox. Des souris Ldlr-/- ont été irradiées et retransplantées avec une moelle Cd4Cre Egf-r+/+ ou Cd4Cre Egf-rlox/lox puis mise sous régime riche en matières grasses. L'invalidation spécifique de l'EGFR dans les lymphocytes T CD4+ induit une diminution de la prolifération lymphocytaire T CD4+ in vitro et in vivo, une diminution de la production d'IFN-γ, d'IL-4 et d'IL-2. La transplantation de la moelle Cd4Cre Egf-rlox/lox induit une réduction de la taille des lésions d'athérosclérose sans différence concernant la cholestérolémie, et une diminution de l'infiltration lymphocytaire T dans les plaques. Nous avons ensuite généré des souris LysMCre Egf-rlox/lox pour étudier le rôle spécifique de l'EGF-R exprimé par les cellules myéloides. Des souris Ldlr-/- ont été irradiées et retransplantées avec une moelle LysMCre-Egf-rlox/lox ou LysMCre+Egfrlox/lox. La transplantation de la moelle LysMCre+Egf-rlox/lox induit une réduction de la taille des lésions après 4, 7 et 12 semaines de régime riche en matière grasses. Les plaques des souris chimères Ldlr-/-/LysMCre+Egf rlox/lox sont caractérisées par une diminution significative de l'infiltration macrophagique ainsi qu'une diminution de la taille du noyau nécrotique. L'invalidation génétique de l'EGFR dans la lignée myéloide réduit significativement la production du TNF-α et d'IL-6. Par ailleurs, l'inhibition pharmacologique et l'invalidation génétique d'EGFR réduit la formation des cellules spumeuses par une « down-régulation » du CD36. L'inhibition pharmacologique l'EGF-R diminue l'activité pro-inflammatoire pro-athérogène des lymphocytes T CD4+ et des macrophages, et in fine réduit le développement et la progression de l'athérosclérose expérimentale. Nos résultats suggèrent que l'inhibition de l'EGFR pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement de l'athérosclérose.