Détournement du métabolisme lipidique hépatocytaire par le virus de l'hépatite C : exemple de la lysophosphatidylcholine acyltransférase 1
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par Lemasson Matthieu sous la direction de Rosenberg Arielle
Thèse de doctorat en Infectiologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Wednesday 25 November 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Foie -- Fonction glycogénique
  • Hépatite C

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Mots clés
Virus de l'hépatite C, Lysophosphatidylcholine acyltransferase 1, Métabolisme lipidique du foie, Morphogenèse virale, Infectiosité spécifique
Resumé
L'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) perturbe le métabolisme lipidique de son hôte. En effet, les particules virales sont hétérogènes mais les plus infectieuses sont celles retrouvées aux plus basses densités du fait de leur association avec des composants des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), les lipoprotéines riches en triglycérides (TG) et contenant l'apolipoprotéine B (ApoB) produites par les hépatocytes ; ces complexes sont appelés lipo-viro-particules (LVP). De plus, les malades présentent fréquemment une stéatose hépatique, c'est-à-dire une accumulation de TG dans les gouttelettes lipidiques (GL) des hépatocytes, qui stockent les lipides neutres au sein d'une monocouche de phospholipides essentiellement constitués de phosphatidylcholine. Notre hypothèse de travail est que le VHC usurpe le métabolisme lipidique des hépatocytes au profit de la production de LVP. Une étude publiée au début de mon travail de thèse a révélé que la lysophosphatidylcholine acyltransférase 1 (LPCAT1) catalyse la synthèse de phosphatidylcholine directement à la surface des GL, avec pour conséquence un remodelage de ces dernières. Cela nous a incités à examiner si cette voie est détournée par le VHC, puis à déterminer le rôle de LPCAT1 à la fois dans le métabolisme lipidique des hépatocytes et dans le cycle infectieux du VHC. Lors de l'infection de novo par le VHC, les cellules de la lignée hépatocytaire Huh-7.5.1 et les hépatocytes humains en culture primaire (HHP) présentaient une diminution de l'expression de l'ARNm et de la protéine LPCAT1, suggérant une régulation transcriptionnelle de cette enzyme par le VHC. L'extinction de LPCAT1 en cellules Huh- 7.5.1, infectées ou non, induisait une diminution du nombre des GL accompagnée d'une augmentation de leur taille, suggérant une fusion des GL, ainsi qu'une accumulation intracellulaire de TG à l'état d'équilibre, donc une stéatose. La sécrétion des TG néosynthétisés et de l'ApoB était également augmentée, témoignant d'une augmentation de la production de VLDL. Dans les cellules Huh-7.5.1 et les HHP infectés par le VHC, l'extinction de LPCAT1 n'affectait pas la réplication du génome viral mais augmentait la production de virus infectieux, indiquant un effet sur la morphogenèse du VHC. De plus, les particules virales produites avaient une infectiosité spécifique supérieure corrélant avec une densité plus basse, des propriétés caractéristiques des LVP. En conclusion, le VHC diminue l'expression de LPCAT1, une enzyme associée aux GL des hépatocytes, ce qui apparaît comme une stratégie virale permettant d'augmenter le contenu en TG, et de là l'infectiosité spécifique des particules virales néoformées. Cibler la voie du métabolisme lipidique contrôlée par LPCAT1 représenterait une approche thérapeutique intéressante, car susceptible de réduire à la fois le titre viral et la stéatose hépatique.