Caractérisation de la pathologie intestinale associée au déficit en XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis protein)
Characterization of the intestinal disease associated with XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis protein) deficiency
par Aguilar Claire sous la direction de Latour Sylvain
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Wednesday 12 November 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Intestins -- Maladies
  • Maladie de Crohn
  • Syndromes de déficit immunitaire
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Mots clés
XIAP, Maladie de Crohn, NOD2, Apoptose, Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
Resumé
Les mutations du gène codant pour la protéine XIAP (X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein) sont à l'origine du syndrome lymphoprolifératif lié à l'X de type 2 (XLP-2). Il s'agit d'un déficit immunitaire rare caractérisé par une susceptibilité anormale à l'infection par le virus d'Epstein Barr (EBV). De plus, certains patients déficients en XIAP peuvent souffrir d'une pathologie intestinale parfois sévère. XIAP est molécule anti-apoptique qui a aussi été impliquée dans la signalisation et les fonctions de récepteurs de l'immunité innée, les récepteurs NOD1 et NOD2. Mon travail de thèse a eu pour objectif de caractériser cette pathologie intestinale et ses mécanismes physiopathologiques. Pour cela, nous avons étudié une cohorte de patients déficients en XIAP présentant une pathologie inflammatoire intestinale. Nous avons également recherché des mutations de XIAP dans une cohorte d'enfants ayant présenté comme unique signe clinique une pathologie intestinale précoce. Sur 83 patients testés, 3 patients porteurs de mutations de XIAP ont été identifiés. Nous avons ensuite montré que cette pathologie intestinale est très proche sur les plans clinique et histologique de la maladie de Crohn, qui est une des principales affections inflammatoires de l'intestin chez l'adulte. La maladie de Crohn est associée à des facteurs environnementaux et une susceptibilité génétique, dont les polymorphismes dans le gène NOD2 qui représentent le facteur plus important identifié à ce jour. Nous avons ensuite montré que les monocytes des patients déficients en XIAP ont un défaut de production d'IL-8, de MCP-1 et d'IL-10 en réponse à la stimulation de la voie NOD2. Par contre, nous n'avons pas mis en évidence d'excès d'apoptose des cellules épithéliales digestives chez les patients. En revanche, ils présentaient un nombre diminué de leur lymphocytes T innés circulants, Enfin, au cours de cette étude, nous avons identifié pour la première fois des femmes vectrices d'une mutation de XIAP à l'état hétérozygote, ayant développé des manifestations inflammatoires intestinales. Chez ces patientes, l'inactivation du chromosome X, qui normalement est biaisée en faveur de l'allèle sain chez les vectrices asymptomatiques, est de façon inhabituelle biaisée vers l'allèle muté contribuant à une diminution de l'expression de XIAP dans les monocytes et une altération de la voie NOD2. Ce travail a permis de montrer que le déficit en XIAP est responsable d'une forme monogénique de la maladie de Crohn. Nos résultats suggèrent que le défaut d'activation des monocytes par NOD2 est un mécanisme important de la pathogénèse de la maladie. Sur le plan thérapeutique, la greffe de moelle osseuse semble indiquée dans les formes sévères, puisque le principal défaut identifié est une anomalie du compartiment hématopoïétique, et chez deux de nos patients, elle a permis en effet une amélioration franche de la pathologie digestive qui était très sévère.