Rôles des cellules MAIT (Mucosal Associated Invariant T) dans la physiopathologie du diabète de type 1
Roles of Mucosal-Associated Invariant (MAI)T cells in type 1 diabetes
par Rouxel Ophélie sous la direction de Lehuen Agnès
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 24 November 2017 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Aspect génétique
  • Diabètes
  • Maladies autoimmunes
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Mots clés
Cellules MAIT, Diabète de type 1, Auto-immunité, Immunité innée, Immunité des muqueuses, Intégrité intestinale
Resumé
Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction sélective des cellules β pancréatiques entraînant une hyperglycémie et nécessitant un traitement par insulinothérapie à vie. La physiopathologie du DT1 est complexe et fait intervenir les cellules immunitaires innées et adaptatives dans la pathogenèse et la régulation du DT1. Alors que le développement du diabète peut être associé à des facteurs génétiques, des facteurs environnementaux sont également impliqués dans le déclenchement de cette maladie. Des études récentes ont mis en évidence le rôle du microbiote intestinal dans le développement ou la protection du DT1. Des modifications du microbiote ont par ailleurs été observées chez les patients DT1 avant le déclenchement de la maladie. Plusieurs études ont également décrit des altérations de la muqueuse intestinale chez les souris NOD et chez les patients DT1. Les cellules MAIT sont des lymphocytes T de type inné reconnaissant la molécule de MR1 et exprimant un TCR Va semi-invariant (Vα7.2-Jα33 chez l'homme et Vα19-Jα33 chez la souris). Les cellules MAIT sont activées par des métabolites bactériens, dérivés de la synthèse de la riboflavine. Leur particularité est de produire rapidement diverses cytokines telles que le TNF-α, l'IFN-γ et l'IL-17 et le granzyme B. La localisation et la fonction des cellules MAIT suggèrent qu'elles pourraient jouer un rôle clé dans le maintien de l'intégrité intestinale et le développement des réponses auto-immunes dirigées contre les cellules β. Dans l'ensemble, nos résultats chez les patients DT1 et chez les souris NOD montrent une activation anormale des cellules MAIT chez les patients DT1. Ces anomalies peuvent être détectées avant le déclenchement de la maladie. L'analyse des tissus périphériques de souris NOD souligne le rôle des cellules MAIT dans deux tissus, le pancréas et la muqueuse intestinale. Dans le pancréas, la fréquence des cellules MAIT est augmentée. Dans ce tissu les cellules MAIT semblent participer à la destruction des cellules β. Contrairement au pancréas, les cellules MAIT situées dans la muqueuse intestinale semblent jouer un rôle protecteur grâce à leur production de cytokines IL-22 et IL-17. Nos données chez les souris NOD Mr1-/-, dépourvues de cellules MAIT, soulignent le rôle protecteur des cellules MAIT lors du développement du DT1 en participant au maintien de l'intégrité intestinale. En outre, la présence d'altérations intestinales à mesure que la maladie progresse chez les souris NOD souligne l'importance des cellules MAIT dans le maintien de l'homéostasie intestinale. De manière intéressante, les cellules MAIT pourraient représenter un nouveau biomarqueur de la maladie et permettre de développer des stratégies thérapeutiques innovantes basées sur l'activation locale des cellules MAIT.