Synthèse de conjugués avec la toxine de Shiga pour des thérapies anticancéreuses ciblées et la détection de tumeurs par IRM
Synthesis of conjugates with Shiga toxin for targeted anticancer therapies and detecting tumors by RMI
par Ait Sarkouh Rafik sous la direction de Schmidt Frédéric
Thèse de doctorat en Chimie thérapeutique
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Friday 07 December 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cancer -- Chimiothérapie
  • Imagerie par résonance magnétique
  • Shiga-toxine
  • Toxicologie cellulaire
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Mots clés
Cancer, Vectorisation, Toxine de Shiga, Cytotoxicité, Camptothécine, Monométhyl auristatine, Multivalence, IRM, DOTA-Gd, Nano-bâtonnets d'or, Vaccination, Ligation oxime, Ovalbumine
Resumé
Une des principales limites de la chimiothérapie du cancer est le manque de sélectivité des agents cytotoxiques vis-à-vis des cellules tumorales, entrainant de nombreux effets secondaires. L'intérêt de la vectorisation est d'administrer l'agent cytotoxique sélectivement aux cellules cancéreuses et ainsi d'éviter de faire subir l'action du médicament aux cellules saines. Cette thèse a pour but de synthétiser des prodrogues multivalentes qui utilisent la sous unité B de la toxine de Shiga (STxB) comme agent de vectorisation, ciblant préférentiellement les cellules cancéreuses Gb3-positives. Les deux agents cytotoxiques choisis, un dérivé de la camptothécine et de l'auristatine, ont été liés de façon covalente auvecteur via un espaceur bifonctionnel clivable par le glutathion. L'espaceur a également été remplacé par un répartiteur multivalent susceptible de délivrer une quantité plus importante d'agent cytotoxique à l'intérieur des cellules tumorales.Parallèlement à ce projet de vectorisation d'un agent thérapeutique, des sondes IRM capables de marquer in vivo les tumeurs possédant à leur surface le récepteur Gb3 ont été synthétisées. L'IRM a une très bonne définition spatiale, mais souffre d'un manque de sensibilité. Pour augmenter le contraste, nous avons utilisé une stratégie reposant sur lamultivalence des espaceurs liés à des molécules de DOTA-Gd, un agent de contraste classiquement utilisé en IRM. Ces dernières ont été fixées à STxB via un répartiteur multivalent (des nano-bâtonnets d'or). Le signal IRM est plus intense et donc plus facile à détecter. Enfin, nous avons développé une nouvelle méthode chimique basée sur la ligationoxime pour optimiser la création de conjugués entre STxB et des antigènes comme outils de vaccination. Le conjugué STxB-ovalbumine a permis une meilleure présentation de l'antigène par les cellules dendritiques, conduisant chez la souris à une induction efficace de lymphocytes T.