Modulateurs du transport vésiculaire du glutamate : développement d'outils pharmacologiques et de diagnostic pour la maladie d'Alzheimer
Modulators of vesicular glutamate transporters : development of pharmacological and diagnostic tools for Alzheimer's disease
par Favre-Besse Franck-Cyril sous la direction de Acher Francine et de Pietrancosta Nicolas
Thèse de doctorat en Chimie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Thursday 13 December 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Alzheimer, Maladie d'
  • Bleu trypan
  • Colorants
  • Glutamate (ion)
  • Rose de Bengale
  • Transporteurs vésiculaires du glutamate
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Mots clés
VGLUT, Glutamate, Colorants, Rose Bengale, Bleu Trypan, Structure-activité, Neurotransmission
Resumé
Les transporteurs vésiculaires du glutamate (VGLUTs) sont impliqués dans la recapture du glutamate du cytosol vers les vésicules présynaptiques. Depuis leurs caractérisations récentes en 2000, leurs implications dans plusieurs maladies neurodégénératives ont été démontrées. Ils jouent ainsi un rôle primordial dans la transmission nerveuse glutamatergique. Deux colorants naturels, le Rose Bengale et le Bleu Trypan, restent les meilleurs inhibiteurs connus à ce jour, avec respectivement des CI50 de 25 et 50 nM. Dans un premier temps, nous avons conçu et optimisé une série d'analogues basée sur le synthon Rose Bengale (inhibiteur non-compétitif). Ce travail a notamment permis de mettre en évidence l'effet des formes tautomères (quinone et lactone) sur l'inhibition des VGLUTs. Ainsi la forme quinonique, présente à pH physiologique, a été confirmée comme étant la seule capable de bloquer la recapture du glutamate. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la famille du Bleu Trypan (inhibiteur compétitif) et nous avons déterminé la structure minimale active avec l'objectif de rendre ces molécules plus « drug-like ». En effet, l'intérêt de ce projet est de développer de petites structures aisément radiomarquables pour une utilisation dans un contexte physio-pathologique.