Etude du rôle du récepteur aux hydrocarbures aromatiques ou AhR dans le développement et l'homéostasie du système nerveux de la souris C57BL/6J
Investigation of the role of the Aryl hydrocarbon Receptor (AhR) in the nervous system of C57BL/6J mice
par Chevallier Aline sous la direction de Coumoul Xavier
Thèse de doctorat en Neurotoxicologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Friday 30 November 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Homéostasie
  • Modèles animaux
  • Récepteurs à hydrocarbure aromatique
  • Réflexe vestibulo-oculaire
  • Système nerveux

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Mots clés
AhR,Système nerveux,Réflexe vestibulaire,Vidéo-oculographie,Dioxine
Resumé
Le récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR) est un facteur de transcription de la famille bHLH/PAS, activé par différents ligands exogènes dont les hydrocarbures aromatiques polycycliques ou halogénés (dioxines). A ce titre, il est décrit historiquement comme un récepteur de xénobiotiques dont le principal rôle est l'élimination de ces composés via la régulation des enzymes du métabolisme des xénobiotiques. Toutefois, des études récentes menées à l'aide de modèles souris invalidées pour le AhR, suggèrent indirectement que cette protéine régule des fonctions endogènes, notamment dans le système nerveux de mammifères dans lequel aucun rôle du AhR n'a jusqu'à présent été démontré. Nous avons donc utilisé le modèle de souris C57BL/6J AhR-/- pour mener à la fois des études comportementales et mécanistiques afin de déterminer ce rôle. Tout d'abord, nous avons identifié un défaut oculomoteur chez les souris AhR-/-, caractérisé par des mouvements spontanés horizontaux. En étudiant l'ensemble des circuits neurosensoriels potentiellement impliqués dans ce nystagmus pendulaire, nous avons montré que son origine est liée à des déficits du système visuo-moteur. De plus, en caractérisant et comparant les profils d'expression génique des cervelets de souris AhR+/+ et AhR-/- traitées ou non par de la 2,3,7,8 TétraChloroDibenzo-p-Dioxine (TCDD), nous avons montré que ce polluant, ligand du AhR, perturbait les fonctions endogènes du récepteur. Cet effet de « perturbation endogène » a été retrouvé dans un autre organe et est associé à une toxicité (fibrose hépatique). Cette étude a permis d'identifier de nouvelles fonctions physiologiques du AhR dans le système nerveux des souris, de caractériser un nouveau modèle animal de nystagmus pendulaire et ouvre de nouvelles perspectives de travail en neurotoxicologie.