Synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs de FGFR3 de structure pyrazolooxadiazole, pyrido- et pyrazolopyrimidine
Synthesis and biological evaluation of inhibitors of FGFR3 pyrazolooxadiazole structure, pyrido-and pyrazolopyrimidine
par Le Corre Laurent sous la direction de Gravier-Pelletier Christine
Thèse de doctorat en Chimie organique
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Wednesday 28 November 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • antagonistes et inhibiteurs
  • Inhibiteurs des tyrosine kinases
  • Récepteur FGFR3
  • synthèse chimique
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Mots clés
FGFR3,Inhibiteurs de tyrosine kinase,Pyrazolooxadiazole,Pyrido[2,3-d]pyrimidine,Pyrazolo[4,3- d]pyrimidine
Resumé
FGFR3 est un récepteur cellulaire impliqué dans de nombreux processus biologiques chez l'homme. La dérégulation de l'activité tyrosine kinase de FGFR3 est à l'origine d'anomalies de croissance osseuse et de certains cancers (myélome multiple, vessie). Le blocage de ce récepteur par des inhibiteurs compétitifs de l'ATP constitue une approche thérapeutique intéressante. La première partie de la thèse a concerné la préparation d'analogues du PD173074, inhibiteur nanomolaire de FGFR3, issu de l'industrie. Basée sur un squelette pyrido[2,3-d]pyrimidine, une chimiothèque de triazoles a été obtenue via une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée au cuivre (I). Parmi les 27 analogues synthétisés, le meilleur inhibiteur restaure ex vivo la croissance osseuse de fémurs de souris naines. Dans une seconde partie, nous avons développé deux nouvelles séries d'inhibiteurs de type pyrazolooxadiazole et pyrazolo[4,3-d]pyrimidine, à partir d'un précurseur pyrazole commun. Des procédures micro-ondes rapides et efficaces ont été utilisées pour conduire aux composés cibles. L'étude des relations structure-activité, réalisée sur une soixantaine de composés, a été validée par modélisation moléculaire. Le composé le plus actif présente une CI50 submicromolaire