Les phosphates CDC25 constituent-elles des cibles importantes en cancérologie : Des inhibiteurs de l'activité enzymatique vers les inhibiteurs de l'interaction entre CDC25 et leurs substrats CDK-Cycline
Targeting CDC25 phosphatases : from inhibitors of the enzymatic activity towards inhibitors of the protein-protein interaction between CDC25 and CDK/Cyclin
par Sarkis Manal sous la direction de Garbay Christiane et de Braud Emmanuelle
Thèse de doctorat en Pharmacochimie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Wednesday 28 November 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cancer
  • cdc25 Phosphatases
  • Cyclin-Dependent Kinases
  • Inhibiteurs
  • Phosphatases
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Mots clés
Cancer,Phosphatases,CDC25,Inhibiteurs,Bis-thiazolone,Thiazolidin-4-one,Réaction multi-composant,Irradiation microonde
Resumé
Les phosphatases CDC25 sont des éléments-clé de la régulation du cycle cellulaire chez les eucaryotes; elles activent par une double déphosphorylation les complexes CDK/cyclines permettant ainsi la progression dans les différentes phases du cycle. Leur sur-expression, observée dans des cancers très fréquents, est corrélée à une forte agressivité des tumeurs et un mauvais pronostic ce qui en fait des cibles d'intérêt en cancérologie. Deux nouvelles séries d'inhibiteurs ont été développées à partir d'une thiazolopyrimidinone (TZP), capable d'inhiber l'activité des CDC25, et préalablement identifiée par l'équipe. La première série a été obtenue par dimérisation de deux noyaux thiazolones conduisant à des inhibiteurs avec des CI50 de l'ordre du micromolaire sur CDC25B plus actifs que les mono-thiazolones, ces composés étant sélectifs vs PTP1B et VHR. De plus, ces dimères semblent interagir avec le site actif et la poche de liaison des inhibiteurs. Une deuxième série d'analogues de thiazolidin-4-one a été obtenue par simplification de la structure TZP. Une réaction à quatre composants, utilisant l'énergie micro-onde, a été développée pour préparer rapidement des inhibiteurs de CDC25B avec des CI50 de l'ordre du micromolaire. Enfin, une approche originale pour inhiber CDC25 en ciblant l'interaction CDC25/CDK-Cycline a débutée. Un crible in silico/in vitro sera réalisé afin d'identifier de petites molécules inhibitrices de cette interaction. Des études préliminaires pour la mise en place d'outils permettant l'évaluation de l'affinité de ces molécules pour le site de reconnaissance de CDK2 ont été engagées.