Analysis of HIV-1 cell-to-cell transfer to macrophages
Analyse du transfert intercellulaire du VIH-1 vers les macrophages
par Bracq Lucie sous la direction de Bénichou Serge et de Zhou Paul
Thèse de doctorat en Virologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 17 November 2017 à Sorbonne Paris Cité , University of Chinese academy of sciences

Sujets
  • Cellules -- Interaction
  • Lymphocytes T
  • Macrophages
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Mots clés
VIH-1, Lymphocytes T, Macrophages, Transfert intercellulaire, Fusion cellulaire
Resumé
Les macrophages sont une cible particulièrement importante de l'infection par le VIH-1 et jouent un rôle crucial dans la physiopathologie de l'infection. Lorsqu'ils sont infectés, leur capacité de survie dans les tissus leur permet de jouer un rôle essentiel dans la dissémination virale et l'établissement de réservoirs viraux au niveau des différents territoires tissulaires. In vitro, les étapes précoces et tardives du cycle de réplication virale dans les macrophages ont été analysées dans le cadre de l'infection par des virus libres. Cependant, les modalités d'infection des macrophages lors d'une transmission intercellulaire reste largement inexplorées. Les travaux présentés ici ont permis d'établir un modèle de transmission intercellulaire du VIH-1 de lymphocytes T infectés vers les macrophages. Nous avons montré que les lymphocytes T infectés sont capables d'interagir étroitement avec les macrophages, conduisant ainsi à la fusion cellulaire de ces deux cellules et permettant le transfert de matériel viral dans les macrophages cibles. Ce transfert viral par fusion cellulaire, rapide et efficace, est restreint aux virus utilisant le corécepteur CCR5 et dépend de l'interaction entre l'enveloppe virale et le récepteur CD4. Les virus transférés sont alors stockés au sein de compartiment cytoplasmique des cellules fusionnées mais nous observons également des évènements précoces d'assemblage et de bourgeonnement du VIH-1 à la membrane plasmique des cellules fusionnées résultant de la fusion des membranes des lymphocytes T infectés et des macrophages cibles. Ces cellules fusionnées acquièrent alors la capacité de fusionner avec les macrophages non infectés environnants permettant la dissémination du VIH-1. L'ensemble de ces résultats met en évidence un nouveau mécanisme de transmission intercellulaire entre lymphocytes T et macrophages via un mécanisme de double fusion cellulaire dépendant de l'enveloppe virale et des récepteurs CD4 et CCR5. Ces évènements successifs de fusion entre lymphocytes T et macrophages puis entre macrophages permettent la formation de cellules géantes multinucléés capables de produire de grande quantité de virus infectieux. Ces cellules multinculées pourraient correspondre aux macrophages multinuclées observés in vivo dans les organes lymphoïdes et le système nerveux central de patients infectés par le VIH-1 ou de singes infectés par le SIV. Ce mécanisme représente donc un modèle de transmission intercellulaire original permettant la dissémination virale et la formation de macrophages réservoirs durant l'infection par le VIH-1.