Synthèse et évaluation biologique de composés de série pyranodibenzofurane actifs sur Mycobacterium Tuberculosis
Synthesis and biological activity of pyranodibenzofurane series compounds with antitubercular activity
par Esbridon (Khouri) Inana Marie sous la direction de Michel Sylvie
Thèse de doctorat en Chimie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Thursday 29 November 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Antituberculeux
  • Dibenzofuranes
  • Dérivés
  • Mycobacterium tuberculosis
  • Synthèse
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Mots clés
Antituberculeux,3,3-diméthyl-1,2-dihydro-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyrane,Relation structure-activité,Mycolate
Resumé
La tuberculose est une maladie infectieuse extrêmement contagieuse qui dans sa forme simple peut être soignée et guérie. Cependant, des formes multirésistantes aux traitements classiques ont récemment fait leur apparition et le développement de nouvelles molécules constitue donc un enjeu majeur de santé publique. Le 3,3-diméthyl-1,2-dihydro-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyrane est un produit possédant une activité antituberculeuse marquée, y compris sur des lignées résistantes. L'objectif des travaux réalisés ici est la recherche de composés de puissance accrue et l'élucidation du mécanisme d'action de cette série. Dans une première partie, des modifications structurales portant sur le cycle A sont présentées. Les résultats des tests biologiques ont permis de sélectionner des composés qui possèdent un index de sélectivité favorable entre l'activité antituberculeuse et la toxicité. Un composé de structure linéaire a également montré un profil d'activité intéressant. Les études de mécanisme d'action ont mis en évidence que les composés synthétisés affectent les synthèses des époxy-mycolates ainsi que celle des α-mycolates de la paroi cellulaire. Dans une deuxième partie l'influence des groupements en position 3 du 3,3-diméthyl-1,2-dihydro-3H-benzofuro[3,2-f][1]benzopyrane a été étudiée. Des composés possédants des chaines de longueur croissante en cette position ont été synthétisés. L'activité antituberculeuse des premiers produits obtenus, a été mesurée et a montré une importante influence du type de chaine introduit sur l'activité biologique. Les études présentées dans ce travail ont donc permis d'une part de préciser la cible cellulaire de ces molécules et d'autre part de sélectionner des composés peu cytotoxiques.