Leishmania infantum extracellular material and human invariant natural killer T cells : a functional study
Le matériel extracellulaire de Leishmania infantum et les lymphocytes T natural killer invariants : une étude fonctionnelle
par Costa Renata Cardoso Belo da sous la direction de Leite-De-Moraes Maria
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 22 September 2017 à Sorbonne Paris Cité , Universidade do Porto

Sujets
  • Aspect médical
  • Cellules iNKT
  • Leishmania infantum

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Mots clés
Cellules iNKT, Vésicules extracellulaires, Leishmania infantum, CD1d, Présentation antigénique
Resumé
Les cellules iNKT (de l'anglais invariant Natural Killer T) constituent un sous-type particulier de lymphocytes T caractérisé par un profil de type inné. Ces cellules répondent rapidement à des antigènes lipidiques et glycolipidique présentés par le CD1d, une glycoprotéine exprimée par les différentes cellules présentatrices d'antigène. Suite à l'activation, les cellules iNKT sont capables de produire de grandes quantités de cytokines anti-inflammatoires et pro-inflammatoires et elles sont impliquées dans différentes maladies, telles que l'allergie, l'auto-immunité, le cancer et les infections, parmi lesquelles la leishmaniose. Les parasites protozoaires de les espèces Leishmania sont les agents causaux de la leishmaniose, une maladie tropicale négligée dont la manifestation la plus grave affecte les organes viscéraux et qui peut être mortelle si elle n'est pas traitée. Le succès de l'infection dépend de la capacité du parasite à maitriser la réponse immunitaire de l'hôte. Récemment, quelques groupes, y compris le nôtre, ont observé que les parasites Leishmania libèrent des vésicules extracellulaires (VE). Les VE sont formées par une bicouche membranaire lipidique, contenant des lipides, des protéines et du matériel génétique et elles peuvent transmettre des molécules dérivées des pathogènes aux cellules hôte sans contact direct entre les cellules. Les VE produites par les parasites Leishmania et aussi par d'autres protozoaires ont été associés à des effets pro-parasite car elles favorisent un environnement plus permissif à l'établissement de l'infection. Dans cette thèse, nous avons étudié l'effet du matériel extracellulaire (ME), correspondant aux VE et aux molécules non-associées aux VE, libéré par les promastigotes de L. infantum sur les cellules iNKT. Dans le début de ce travail, il a été observé que le ME de L. infantum empêche l'expansion ex-vivo des cellules iNKT humaines à partir de cellules mononucléaires du sang périphérique. Cela a mis en évidence la communication entre les cellules iNKT et le ME de L. infantum, ce qui a été exploré par la suite. Le ME de L. infantum module la capacité très importante des cellules iNKT à produire des cytokines. En effet, le ME de L. infantum empêche la production des différentes cytokines par les cellules iNKT, comme par exemple IL-4 et IFNγ. De plus, nous avons aussi démontré que le ME de L. infantum compète avec l'α-GalCer, un agoniste très puissant des cellules iNKT, pour la liaison à la molécule CD1d, ce qui justifie l'effet inhibiteur dans l'activation des cellules iNKT. Nous avons aussi montré que les lipides qui sont présents dans chaque fraction du ME de L. infantum ont un rôle très important dans l'inhibition de l'activation et l'expansion des cellules iNKT. Ainsi, le ME de L. infantum, par ces lipides, peut participer à l'altération de l'activation des cellules iNKT dépendante du CD1d. Cela ajoute une nouvelle évidence de la contribution du ME de L. infantum dans la subversion de la réponse immunitaire de l'hôte. La communication entre le ME libéré par un pathogène et les cellules iNKT a été étudié pour la première fois, ce qui a suggéré un mécanisme de modulation de ces cellules qui n'avait jamais été décrit. Ce travail ouvre des perspectives pour l'étude de l'interaction de ME libéré par d'autres pathogènes avec des cellules iNKT. De plus, l'analyse des lipides contenus dans le ME de L. infantum pourra aboutir à la découverte de nouvelles molécules spécifiques pour inhiber les cellules iNKT. Cela apporterait des avantages significatifs dans les approches cliniques ciblant la modulation de l'activation des cellules iNKT.