Natural killer cells responsiveness to Toll-like receptor agonists during bacterial sepsis
Les cellules de l'immunité innée sensibles aux récepteurs Toll-like au cours d'une infection bactérienne
par Souza Fonseca Guimaraes Fernando de sous la direction de Adib-Conquy Minou
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Thursday 18 October 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cellules NK
  • Récepteurs de type Toll
  • Sepsis
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Mots clés
TLR,IFN-y,GM-CSF,SIRS,UNC93B1,STING
Resumé
Au cours d'une infection, les cellules de l'immunité innée sont capables de reconnaître via les Toll-like receptors (TLR) des motifs appelés pathogen-associated molecular patterns. Les cellules natural killer (NK) contribuent au processus inflammatoire en produisant de nombreuses cytokines. Chez la souris, nous avons montré que l'expression du TLR2 et du TLR4 dans les cellules NK spléniques est intracellulaire, comme pour le TLR9. La réponse des NK aux agonistes des TLR2, 4 et 9 nécessite la présence de cytokines accessoires (IL-15 et IL-18), afin d'obtenir une production significative des cytokines pro-inflammatoires IFN-¿ et GM-CSF. En revanche, dans un modèle de sepsis polymicrobial, les NK spléniques de souris présentent une diminution dramatique de leur production d'IFN-¿ et de GM-CSF en réponse aux agonistes des TLR. Cette diminution est sous le contrôle des cellules T régulatrices (Treg) et due au TGF-¿1. L'analyse des voies de signalisation nous a permis de montrer que la production de GM-CSF est abolie chez les cellules NK de souris déficientes pour STING en réponse au CpG-DNA. Ces résultats mettent en lumière une voie alternative et cytoplasmique pour la détection de l'ADN bactérien dans les cellules NK, différente de la voie classique TLR9-MyD88 dépendante. De plus, nous avons montré un trafic du récepteur TLR2 depuis l'intérieur vers la surface des cellules NK. La migration du TLR2 à la surface des NK nécessite la molécule UNC93B1, précédemment décrite comme transporteur endosomal de TLR.Chez les cellules NK humaines circulantes (sous-populations CD3-CD56bright et CD3-CD56dim), nous avons montré que l'expression des TLR2 et 4 est majoritairement intracellulaire, comme pour le TLR9 et comme chez la souris. La production d'IFN-¿ par les NK de sujets sains en réponse aux agonistes des TLR nécessite également la présence de cytokines accessoires. Nous montrons que cette production est fortement altérée pour les NK des patients admis en soins intensifs et ayant un sepsis ou un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). De même nous avons trouvé des différences entre les patients et les sujets sains dans l'expression du CD69 (marqueur d'activation précoce) et des TLR eux-mêmes. Cette étude indique que les NK des patients sepsis et SIRS deviennent tolérants aux agonistes des TLR en terme de production d'IFN-¿, de manière similaire à ce qui a été décrit pour d'autres cellules comme les monocytes