Évaluation des vésicules extracellulaires dérivées de cellules cardiaques humaines comme une alternative à la greffe des cellules : applications dans un modèle d'insuffisance cardiaque chronique
Evaluation of extracellular vesicles secreted by human induced pluripotent stem cell-derived beating cardiomyocytes as an alternative to cell transplantation : applications to myocardial repair in a model of chronic heart failure
par Kervadec Anaïs sous la direction de Hagège Albert
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Thursday 07 September 2017 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Insuffisance cardiaque
  • Thérapeutique cellulaire
  • Vésicules extracellulaires

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Mots clés
Vésicules extracellulaires, Thérapie cellulaire, Insuffisance cardiaque, Progéniteurs cardiovasculaires, MicroARN
Resumé
L'insuffisance cardiaque (IC) est un problème majeur de santé publique. La pénurie des greffons cardiaques et la résistance de nombreux patients aux traitements conventionnels ont poussé les chercheurs à développer de nouvelles thérapeutiques dont la thérapie cellulaire. Bien que l'idée initiale de la thérapie cellulaire ait été de repeupler la partie nécrosée du cœur par l'administration de cellules viables et fonctionnelles, leur disparition rapide alors que les bénéfices perdurent dans le temps a conduit à l'hypothèse que les cellules agiraient via un mécanisme paracrine. Les vésicules extracellulaires (VE), incluant les exosomes et les microparticules, seraient principalement impliquées dans ce processus. Elles agiraient ainsi comme de véritables navettes transportant des biomolécules actives permettant d'activer des voies de réparation endogènes dans le tissu traité. Ce projet de thèse a pu mettre en évidence : 1) La non-infériorité des VE issues de progéniteurs cardiovasculaires (Pg) dérivés de cellules souches embryonnaires humaines par rapport à leurs cellules d'origine dans un modèle murin d'IC chronique (ICC). Ces VE activeraient des voies de signalisation endogènes impliquées dans la stimulation de la prolifération cellulaire, la survie cellulaire, la réparation de l'ADN et la diminution de la fibrose. Leur contenu moléculaire spécifique, et notamment les microARN, pourrait être impliqué dans ces phénomènes. 2) L'importance du choix du type cellulaire dans la production de VE efficaces sur le plan thérapeutique puisque ni les VE dérivées de cardiomyocytes matures ni celles de cellules souches mésenchymateuses n'ont eu d'effets bénéfiques sur la fonction cardiaque de souris en ICC. 3) L'implication des VE dans l'effet paracrine des cellules, confirmée par l'amélioration de la fonction cardiaque chez des souris présentant une ICC traitées avec des VE issues de Pg dérivés d'iPS. Des tests fonctionnels in vitro ont montré que les VE auraient un rôle pro-angiogénique, pro-prolifératif et amélioreraient la survie des cellules. Une thérapie a-cellulaire aurait une réelle pertinence clinique en réglant une partie des problèmes techniques, immunologiques et sécuritaires associés aux greffes de cellules. Si cette hypothèse est confirmée, il pourrait en résulter une simplification des problèmes réglementaires, une diminution des coûts de production et de ce fait une plus grande diffusion clinique de la méthode.